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比较抗-TNF药物和巯嘌呤治疗炎症性肠病的淋巴瘤风险
文献来源:AlimentPharmacolTher.Aug25.doi:10./apt.
特别声明:本文属于医学专业文章，仅供医疗专业人员学术交流。不适合作为非专业人士疾病教育或科普用途。既往的观点与实践：炎症性肠病（IBD）是消化道的慢性炎性疾病，目前全球有约万患者。
巯嘌呤和抗-肿瘤坏死因子药物（抗-TNF）是治疗IBD的有效药物，已被广泛用于临床。
巯嘌呤是一种免疫抑制剂，可有效维持缓解。抗-TNF药物可用于克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）患者的诱导和维持治疗。
之前的研究显示，英夫利西单抗+硫唑嘌呤联合治疗，比英夫利西单抗、硫唑嘌呤单药治疗更有效。
但不容忽视的是，上述两种药物具有全身性免疫抑制作用，存在潜在的严重副作用，例如感染和恶性肿瘤。
目前已证明，巯嘌呤与淋巴瘤的风险有关。但抗-TNF药物与淋巴瘤的风险，目前尚不完全明确。
之前丹麦的一项全国性登记研究，以及年发表的一项荟萃分析显示，未发现抗-TNF药物与特异性癌症（包括淋巴瘤）相关。
年的一项荟萃分析，分析了所有抗-TNF药物和巯嘌呤类药物的临床试验，结果显示成年CD患者患非霍奇金淋巴瘤的风险增加。
年发表的一项荟萃分析也发现，接受抗-TNF药物治疗与淋巴瘤风险之间存在显著相关性。
近期，一项法国全国性队列研究分析了近,IBD患者，结果表明接受抗-TNF单药治疗的患者，淋巴瘤风险增加了3倍，而联合巯嘌呤治疗的患者淋巴瘤风险增加了6倍。
淋巴瘤细胞
存在的问题：
基于当前的研究，似乎既不能证实也不能排除抗-TNF药物与IBD患者淋巴瘤之间的关系。
作为一种罕见不良事件，对于抗-TNF药物淋巴瘤风险的荟萃分析，需要特定的统计方法，来分析这类少见事件。
这项研究有什么新发现：
这是一项荟萃分析（Meta-analysis）,搜索了PubMed、EMBASE和Cochrane文献数据库，评估巯嘌呤和抗-TNF药物相关的淋巴增生性疾病的风险。
该研究将患者分为4个组，比较发生淋巴瘤的风险：
联合治疗（抗-TNF+巯嘌呤）抗-TNF单药治疗巯嘌呤单药治疗对照(未接受过抗-TNF或巯嘌呤治疗)通过广义线性混合模型，进行文献的荟萃分析。通过泊松正态模型，估算不同患者淋巴瘤的发生率比(IncidenceRateRatio,IRR)。
该研究共纳入4项观察性研究，共计,名患者。
分析结果显示，与对照患者（未接受抗-TNF或巯嘌呤治疗）相比，按照每患者-年来计算，接受以下不同治疗的IBD患者淋巴瘤的风险均显著增加，发生率比(IRR)分别为：
抗-TNF单药治疗：1.52（95％CI:1.06-2.19;P=0.）巯嘌呤单药治疗：2.23（95％CI:1.79-2.79;P0.）联合治疗（抗-TNF+巯嘌呤）：3.71（95％CI:2.30-6.00;P≤0.01）进一步的分析结果显示，联合治疗的淋巴瘤的风险，显著高于单独使用巯嘌呤（IRR=1.70,95％CI:1.03-2.81;P=0.），也显著高于单独使用抗-TNF治疗的患者（IRR=2.49,95％CI:1.39-4.47;P=0.）。
同样是单药治疗，抗-TNF与巯嘌呤单药治疗的淋巴瘤风险无显著差异(IRR=0.72;95％CI：0.48-1.07;P=0.）。
基于纽卡斯尔-渥太华量表，这项荟萃分析纳入的所有观察研究均属于高质量研究。
因此，与对照患者相比，接受抗-TNF药物治疗的IBD患者淋巴瘤风险显著增加。无论是抗-TNF单药物治疗，还是与巯嘌呤联合治疗均是如此。
启示和影响：
这项系统综述和荟萃分析显示，与未使用抗-TNF药物或巯嘌呤的IBD患者相比，无论是抗-TNF单药治疗、巯嘌呤单药治疗或联合治疗，淋巴瘤的风险均显著增加。
尤其是两种药物联合治疗，淋巴瘤的风险显著高于巯嘌呤或抗-TNF单药治疗。
这一结果表明，无论是巯嘌呤还是抗-TNF药物，都增加了淋巴瘤的风险，在联合治疗中都是淋巴瘤风险增加的原因。
那么巯嘌呤和抗-TNF药物之间，哪一个药物的淋巴瘤风险更高呢？这项研究显示没有差异。
因此，这项荟萃分析提示，无论是抗-TNF单药治疗还是与巯嘌呤联合治疗，都对淋巴瘤的发生产生的作用。
上述研究结果，与两项基础科学实验的结论一致。
有体外实验表明，抗-TNF药物会损害自然杀伤（NK）细胞的功能，这对抗淋巴瘤的免疫功能会产生负面影响。
另一项最新研究表明，在EBV诱发的淋巴瘤体外模型中，抗-TNF药物和6巯基嘌呤均可促进EBV相关淋巴瘤的转化。
因此，尽管淋巴瘤的绝对风险不高，但应尽量不单独或联合使用巯嘌呤和抗-TNF药物治疗。
另一方面，除了淋巴瘤之外，严重感染是抗-TNF药物和巯嘌呤更常见的副作用，而且绝对风险高于淋巴瘤，但也与淋巴瘤具有相同的趋势。
也就是说，接受上述两种药物联合治疗的患者，比接受单药治疗患者严重感染风险更高。
但不同点在于，接受抗-TNF药物治疗的患者，严重感染风险比接受巯嘌呤治疗的患者更高。
总而言之，上述研究结果，可能会为IBD治疗医患共同的决策提供依据。
对于病情严重的IBD的患者，更应该考虑联合治疗的疗效优势，尽管需要承担淋巴瘤和严重感染的风险。
但对于轻度至中度IBD患者，联合治疗的风险-获益比就比较差，可能更倾向于硫唑嘌呤或抗-TNF药物单药治疗。
另一方面，不同作用机制的维得利珠单抗和乌斯奴单抗，似乎也是合适的选择。新型IBD药物的安全性似乎更好，但也需要进一步评估其淋巴瘤和严重感染风险。
总之，这项荟萃分析表明，无论是单药治疗还是与巯嘌呤联合治疗，抗-TNF药物都会显著增加IBD患者的淋巴瘤风险。
（本文仅供个人学习）
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