在年美国血液学会（ASH）年会上，嵌合体抗原受体T（CART）细胞免疫疗法相关研究公布了多项令人瞩目的成果。尤其在淋巴瘤治疗领域，无论是拓展适应证、提高疗效或便捷性，CART都取得佳绩。
NEJM医学前沿医院朱军教授、宋玉琴教授和应志涛副主任医师，介绍了朱军团队在大会报告的一项CD19CART细胞在中国成人复发难治性（RR）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者中的疗效和安全性研究。作者亦对本次年会报道的CART细胞治疗淋巴瘤领域进展进行了概述和解读。CART细胞在淋巴瘤中的热点研究解读及一项中国研究介绍应志涛，宋玉琴，朱军*医院*通讯作者ASH年会CART细胞淋巴瘤治疗进展CART细胞疗法在淋巴瘤治疗中取得巨大成功，全球范围内已经有3个产品获得FDA批准应用于临床，但该领域仍然有许多问题亟待解决。在年ASH会议上，CART细胞仍然是研究热点，研究者报告了多项相关内容，其主要集中于以下几个方面。积极拓展LBCL外其他淋巴瘤亚型适应证目前，CART细胞在淋巴瘤中的主要适应证仍为大B细胞淋巴瘤（LBCL），尽管其在套细胞淋巴瘤（MCL）中的适应证也已经获批，但相关数据仍较少。ZUMA-2研究的1年随访数据显示，60例复发难治MCL患者接受KTE-X19治疗，中位随访17.5个月（12.3～37.6个月），仍有48%的患者持续有效。预计15个月缓解持续时间（DOR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）分别为58.6%、59.2%和76.0%[1]。在TRANSCENDNHL研究中，32例复发难治MCL患者接受lisocabtagenemaraleucel治疗，ORR为84%，完全缓解率（CRR）为59%。其中12例母细胞亚型患者的ORR为75%，CRR为58%，只有1例患者发生4级细胞因子释放综合征（CRS），3例患者发生3级神经毒性[2]。这两项研究进一步证实了CART细胞在MCL中的应用前景。除此以外，CART细胞在惰性淋巴瘤（iNHL）中也展现出优异疗效。在ZUMA-5研究中，例复发难治iNHL患者（例滤泡性淋巴瘤[FL]和22例边缘区淋巴瘤[MZL]）接受axi-cel治疗。ORR为92%，CRR为76%。FL的ORR和CRR分别为94%和80%，MZL的ORR和CRR分别为85%和60%。中位随访17.5个月，仍有62%的患者维持缓解。预计12个月DOR，PFS和OS分别为72%，74%和93%。≥3级CRS及神经毒性的发生率分别为7%和19%[3]。基于此，惰性淋巴瘤有望成为下一个获批的CART细胞适应证。由于CART细胞在复发难治LBCL中的疗效和安全性均已获得认可，目前正在探讨将CART细胞应用于LBCL的一线治疗。ZUMA-12研究是一项多中心，单臂研究，采用axi-cel治疗高危LBCL患者（“双打击”或“三打击”亚型，或者IPI≥3分，并且两周期治疗后PET检查阳性的患者）。15例患者接受治疗，随访时间均超过3个月；12例可评价疗效，ORR为92%，CRR为75%，75%的患者仍维持缓解。≥3级CRS及神经毒性的发生率分别为20%和27%[4]。该研究为高危LBCL患者治疗提供了新的选择，也为CART细胞在LBCL中治疗关口前移增加了数据。但该研究样本量较少，且随访时间短。进一步提高CART细胞治疗疗效抗原丢失可能是CART细胞治疗淋巴瘤疗效不佳的重要因素。MB-CART.1是一种靶向CD20和CD19的双靶点CART细胞，在一项1期研究中评价了其在复发难治非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的剂量限制性毒性（DLT）和初步疗效。12例患者接受治疗，无DLT发生，无严重CRS和神经毒性发生。ORR为75%，CRR为41.7%。接受高剂量组（2.5×/kg）治疗的6例患者ORR为%[5]。来自华中科技大学同医院的一项临床研究，探讨了序贯输注CD19CART和CD22CART细胞治疗伴TP53突变的复发难治B细胞淋巴瘤患者的疗效和安全性。30例患者接受治疗，BOR为76.7%，3个月ORR为60.0%。中位随访7.95个月，12个月PFS和OS分别为43.33%和45.33%[6]。另外一项来自华中科技大学同医院的研究中，探讨了大剂量化疗联合自体造血干细胞移植后序贯输注CD19CART和CD22CART在复发难治B细胞淋巴瘤中的安全性和疗效，42例患者接受治疗，ORR为90.5%。中位随访13.8个月，12个月PFS率为85.7%，仅有5%的患者发生3级CRS和神经毒性[7]。这些研究都提示，靶向多个靶点的治疗没有明确增加毒副反应，但有望提高疗效。除了靶向不同靶点以外，CART细胞联合其他药物也是一种可能克服耐药的方式。本届ASH会议上更新了Alexander研究的数据，30例复发难治DLBCL患者接受双靶点（CD19/22）CART(AUTO3)并联合应用帕博利珠单抗。ORR和CRR分别为69%和52%。中位随访3个月（1～24个月），15例完全缓解（CR）患者中14例未复发[8]。该研究提示双靶点CART联合PD-1单抗可能会提高疗效，但需要更长时间随访。已有研究证实tisagenlecleucel与BTK抑制剂联合在复发难治慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者中能提高疗效，降低毒副反应。在一项1b期研究中采用tisagenlecleucel治疗复发难治DLBCL，单个核细胞采集前给予伊布替尼，可以改善CART细胞的制备[9]。另外一项研究中，将公布tisagenlecleucel联合伊布替尼治疗复发难治MCL的数据[10]。来那度胺能够激活CD8+T细胞，并且能够抑制调节性T细胞，从而调节肿瘤微环境。在一项研究中，59例LBCL患者接受CART细胞后治疗失败，11例患者在CART细胞治疗后15天内给予来那度胺单药或联合CD20单抗治疗，ORR为63.6%，CRR为36.4%，并能观察到患者体内更明显的细胞扩增。该研究认为CART回输后早期应用来那度胺可能会提高疗效[11]。更加方便快捷应用CART细胞由于自体CART细胞存在培养周期长，制备过程复杂，以及生产成本高等问题，限制了其临床应用。本届ASH会议上有两项研究尝试采用异体来源细胞解决这些问题。FT是iPSC来源的CD19CART细胞，在动物体内试验证实其安全性和有效性，本届ASH会议将公布其多中心1期临床研究结果[12]。FT是iPSC来源的CD19CAR-NK细胞，一项多中心，1期临床研究正在探讨其在复发难治DLBCL和CLL中的疗效和安全性[13]。总之，经过近些年的快速发展，CART细胞疗法已经逐渐走向成熟，相关问题正在逐渐得到解决。新型药物，如双特异性抗体，ADC类药物，以及其他免疫药物，在淋巴瘤中也取得巨大进步。但CART细胞与这些药物并非竞争关系，未来可以采用多种治疗方式相结合，从而真正改善淋巴瘤患者的预后。
中国研究介绍——CD19CART细胞在中国成人复发难治性（RR）DLBCL患者中的临床疗效和安全性研究内容RELIANCE研究是一项前瞻性、单臂、多中心、关键性研究，评估抗CD19CART细胞产品relmacabtageneautoleucel（relma-cel）（JWCAR，CAR由鼠源CD19特异性mAb[FMC63）、CD3ζ激活结构域和4-1BB共刺激结构域组成）的安全性和有效性。年5月至年12月，59例患者入组并接受relma-cel治疗，包括多种LBCL亚型（DLBCLNOS69.5%、TFL15.3%、DHL/THL5.1%、PMBCL6.8%）。中位年龄56.0岁（18～75岁），81.4%的患者为难治性疾病，45.8%的患者既往接受过≥3线治疗，42.4%的患者需要接受桥接治疗，39%的患者国际预后评分（IPI评分）≥3分。低剂量组和高剂量组的中位CART细胞给药剂量分别为99.7×（80.1×～.3×）和.0×（.0×～.4×）。58例可评估疗效的受试者的3个月ORR为58.6%（95%CI，44.9～71.4）。截止年6月17日，BOR为75.9%（95%CI，62.8～86.1），CRR为51.7%（95%CI，38.2～65.1）。中位随访8.9个月，中位OS未达到，6个月DOR、PFS和OS分别为58.5%、52.8%和91.1%。与低剂量组相比，高剂量组未观察到疗效提升。并且两个剂量组之间的PK参数无明显差异。在59例接受治疗的受试者中，≥3级CRS及神经毒性的发生率均为5.1%。除1例受试者在CART细胞回输后第8天死亡（因脓毒血症导致死亡）时4级CRS未缓解以外，所有受试者的CRS和神经毒性症状均得到缓解。研究者说尽管在中国已经开展了上百项CART细胞临床试验，但目前尚无CART药物在中国获批上市。relma-cel是在中国生产，已具备高度自动化和商业化的培养工艺，可以选择、激活、转导和扩增CD4和CD8细胞至较大剂量范围，并能保证产品的一致性。RELIANCE研究是第一个获得中国抗原细胞治疗药物临床试验申请（IND），且其结果用于支持relma-cel申报复发难治大B细胞淋巴瘤（LBCL）的适应证（NCT）。该研究首次证明在中国生产的CART产品质量达到上市许可水平，且临床试验数据来自中国的复发难治LBCL患者。这些结果均显示，与在美国和欧盟获批的其他CD19特异性CART药物相比，relma-cel的临床有效性和PK参数均与之相似，且在RRLBCL患者中的安全性可能会更好。作者介绍
朱军，医院*委书记，大内科主任，淋巴瘤科主任，博士生导师。兼任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事，北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长，中国抗淋巴瘤联盟主任委员，中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员，中国人体健康科技促进会会长，中华医学会肿瘤分会常务委员，中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组副组长。宋玉琴，淋巴肿瘤内科副主任，院长助理；主任医师，博士生导师。中国临床肿瘤学会抗淋巴瘤联盟秘书长及常委，中国老年肿瘤学会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员，中国临床肿瘤协会理事，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员及青年委员会副主任委员，中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员，中国血液免疫学会委员，中华医学会核医学分会淋巴瘤PET/CT工作委员会委员。应志涛，医学博士，副主任医师。中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员，中国老年血液学淋巴瘤学组委员，中华医学会肿瘤学分会青年委员，中国临床肿瘤学会青年专家委员会委员，中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员。主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗。（责任编辑贾春实）参考文献
1.WangM,MunozJ,GoyAH,etal.One-yearfollow-upofZUMA-2,themulticenter,registrationalstudyofKTE-X19inpatientswithrelapsed/refractorymantlecelllymphoma.