一、全新治疗模式——CD20
单抗预处理后使用双抗可减毒增效？
▍研究设计：obinutuzumab序贯glofitamab的用药思路诞生Glofitamab为新型CD20/CD3T细胞结合双特异性抗体。在NPI/Ib期剂量递增和扩展研究中，评估了该药治疗R/R非霍奇金淋巴瘤（NHL）的疗效与安全性。初步研究结果显示，固定剂量的glofitamab（0.6-25mg）在重度经治R/RNHL患者中的CR率高且持久，且安全性可管理。此外，研究证实奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）预处理可降低CRS发生风险，让glofitamab剂量可以迅速提升至临床有效剂量。在本次ASH大会上，公布了obinutuzumab预处理（Gpt）下的glofitamab剂量递增（stp-updosing）的临床疗效。入组的患者在首次使用glofitamab前先接受mg的obinutuzumab。Glofitamab的逐步递增剂量方式为：第一周期的第一和第八天给药，接着是第二周期第一天给药，以此类推，3周为一周期，一直持续12周期（2.5/10/16mg或2.5/10/30mg）。研究设计图▍剂量递增方式能达到更高的治疗剂量，疗效更好所有52例患者的既往中位治疗线数为3，73.1%的患者既往接受过抗CD20治疗。其中53.8%的患者为侵袭性NHL，其余为惰性。结果显示，52例剂量递增患者的客观缓解率（ORR）为63.5%，较既往≥10mg的固定剂量组有提升（ORR=51.4%），两者的完全缓解（CR）率为53.8%vs36.2%。在剂量递增组，对于侵袭性NHL，ORR为60.7%，CR率为53.6%；惰性NHL的ORR为66.7%，CR率为54.2%。固定剂量组与剂量递增组的疗效对比疗效持续时间方面，大部分达到缓解的患者仍在持续治疗中。对于侵袭性NHL患者，13/15例完全缓解的患者仍在持续获益，而所有13例达到CR的惰性NHL患者仍在治疗。▍新治疗模式下CRS发生率更低，不良反应更轻在安全性方面，严重的治疗相关不良反应（AE）发生率为53.8%，3-4级治疗相关AE发生率为34.6%，未出现5级AE，引起治疗停止的AE只有2例。总体患者对治疗方案的耐受性良好。剂量递增组的AE发生情况剂量递增组的细胞因子释放综合征（CRS）发生情况多为1-2级，只有2例为3级和4级。通过剂量递增方式，当glofitamab剂量增加到30mg时CRS发生率为25.0%（第二治疗周期）和7.7%（第三治疗周期之后）。相比之下，固定剂量组的CRS发生情况更严重，25mg剂量组的第一周期CRS发生率达到%，且3-4级CRS明显增多（见下图）。固定剂量组与剂量递增组的CRS发生对比▎小结：以上研究显示，glofitamab通过Gpt预处理，以剂量递增方式给药不但可以达到较固定剂量给药方式更高的可耐受药物剂量（30mg），且疗效更好。这种序贯方案+递增剂量给药模式将为NHL患者带来重要的后线耐药解决方案，前景可期。二、Odronxtamab后线治疗
B-NHL的CR率高，还可解决CAR-T和CD20单抗耐药
▍研究设计：进一步扩大样本量，验证后线使用双抗治疗R/RB-NHL的疗效Odronxtamab是完全基于人IgG4的CD3xCD20双特异性抗体（bsAb），在既往的治疗复发/难治性（R/R）B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者中展现出令人鼓舞的安全性和初步疗效。本次ASH大会公布了第1阶段研究的剂量递增和早期剂量扩大阶段的数据更新。该研究共纳入了例R/RB-NHL患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL，n=78）、1-3a级滤泡性淋巴瘤（FL，n=38）、套细胞淋巴瘤（MCL，n=12）、边缘带淋巴瘤（MZL，n=6）和其他B-NHL（n=2）。这些患者的既往中位治疗线数为3，其中25.7%既往接受过CAR-T治疗，83.1%既往接受过CD20单抗治疗。基线数据▍安全性良好，CRS多为轻度，未因其发生导致停药在安全性方面，治疗期间出现严重不良事件（TEAE）发生率为61.8%，其中44.9%与治疗药物相关。另外，3级及以上治疗相关TEAE发生率为64.0%，5级治疗相关TEAE发生率为3.7%，导致治疗停止的治疗相关TEAE发生率为5.9%。治疗过程中，并没有患者因为CRS（大部分为轻中度，只有1例为4级）或神经毒性而停止使用odronxtamab。总体的安全性可控。该药剂量使用至mg/周时，未达到最大耐受剂量。▍后线治疗最高CR率可达70%，对既往使用过CAR-T患者也有效对于R/RFL患者，ORR达到90%（27/30），CR率为70%（21/30）。达到完全缓解的患者，有81%疗效持续超过了41个月。截至数据分析，中位缓解持续时间（DOR）未达到。对R/RFL患者的疗效在未接受过CAR-T的R/RDLBCL患者中，ORR为55%（5/11），CR率为55%（6/11）。达到CR的患者，有83%的缓解持续时间超过了21个月，中位DOR未达到。对未接受过CAR-T的R/RDLBCL患者的疗效对于既往接受过CAR-T治疗的R/RDLBCL患者，ORR为33%（8/24），CR率为21%（5/24），中位DOR未达到。所有达到CR的患者，疗效都持续了超过20个月。对接受过CAR-T的R/RDLBCL患者的疗效▎小结：综上，odronxtamab治疗R/RB-NHL的总体疗效令人满意，在既往接受过多线治疗的R/RFL、R/RDLBCL等不同类型患者中都展现出持久且可观的疗效，特别是对于经CAR-T治疗的预后较差的R/RDLBCL患者，有望成为后线挽救性治疗的可靠方案。三、无法接受一线标准方案的“体弱”
DLBCL人群，mosuntuzumab治疗的CR率可高达50%
▍研究设计：新药一线治疗无法耐受全剂量标准方案的高龄/体能差的患者从既往研究结果显示，高龄（≥75岁）或体能情况差而无法一线接受标准剂量化学免疫疗法（CIT）的DLBCL患者，预后明显更差。Mosuntuzumab是一种完全人源化的IgG1CD20/CD3双特异性抗体，能重新引导T细胞接触并消灭恶性B细胞。在既往的I期研究中，已经证实了该药治疗R/RDLBCL的可观疗效与可耐受的安全性。本次ASH大会上，研究者公布了GOI/II期研究mosuntuzumab一线治疗高龄或体能情况欠佳的DLBCL患者。大会报告队列B的数据，旨在评估mosuntuzumab一线治疗不能耐受全剂量CIT患者的疗效与安全性。符合条件的患者年龄≥80岁或60-79岁，日常生活活动（ADL）或仪器性ADL受损，或心、肾或肝功能受损，无法使用全剂量CIT。研究共纳入了29例患者。▍毒副反应多为轻中度，CRS发生率较低安全性方面，严重治疗相关不良反应（AE）发生率为14%，3-4级治疗相关AE发生率为14%，无5级AE或引起治疗停止的AE出现，大部分AE为1-2级。CRS发生率为21%，其中5例为1级，1例为2级。mosuntuzumab一线治疗的AE发生情况▍疗效可观且持久，真实案例展示总人群的ORR为63.5%，其中45.5%达到CR。对于接受13.5mgmosuntuzumab的患者，ORR为75%，CR率为37.5%；接受30mg患者的ORR为57%，CR率为50%。目前，中位DOR未达到。疗效结果大会上报道了一例91岁IV期DLBCL患者，经过4周期治疗后达到CR，耐受性良好，且CR已经持续了超过一年时间。案例展示▎小结：研究显示，mosuntuzumab治疗高龄/体能情况较差的DLBCL患者总体ORR超过了60%，CR率接近50%。对于这些无法接受标准剂量一线治疗方案的DLBCL患者，mosuntuzumab有望带来安全、有效的全新治疗选择。更多精彩请锁定医学界血液频道，敬请期待！
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