信号通路的失调
据报道，有几条信号通路可抑制或调节细胞凋亡，从而引起淋巴瘤。NF-kB转录因子家族包含5个成员：Rel,RelA(p65),RelB,p50,和p52。这些成员形成同二聚体或异二聚体。EBV阳性病例中表达LMP1，活化细胞表面受体CD30和CD40、RANK和Notch，导致此信号通路持续活化。NF-kB通路的失调最终导致cFLIP、XIAP的活化，B细胞淋巴瘤细胞增殖，凋亡减少。
这些自我激活的因子并不足以活化NF-kB，最近发现几个新的基因异常。在近50%的HL病例中，出现了c-Rel的基因扩增。NFKBIA（NuclearfactorofklightpolypeptidegeneenhancerinBcellsinhibitor，B细胞抑制剂核因子k光多肽基因增强剂）阻止IkBa的失活突变，突变对IkBa的影响之前提到过。TNFAIP3（Tumornecrosisfactor(TNF)ainducedprotein3，肿瘤坏死因子a诱导蛋白3）是一个肿瘤抑制因子，常常失活。其蛋白产物A20通过泛素化和去泛素化作用，负性调节NF-kB活性。奇怪的是，HRS细胞中的EBV状态与TNFAIP3突变呈负相关，提示存在其他的NF-kB活化机制，进一步支持EBV有致病作用。
JAK-STAT（Januskinase-signaltransducersandactivatorsoftranscription）通路是细胞因子信号的主要调节通路，STAT家族成员都是转录因子。研究报道，在HRS细胞中，STAT3、STAT5A、STAT5B和STAT6被活化。STAT成员通过JAK激酶产生的细胞因子和受体酪氨酸激酶途径而被活化，其中STAT3和STAT6是最常被活化的成员。STAT3的下调诱导凋亡，在HL致病机制中起了潜在作用。NF-kB激活STAT5A和STAT5B。STAT6的激活似乎是IL-13R和IL-13的自分泌活化所致。以前曾报道，Jak2的扩增和SOCS1的突变可以激活STAT6。IL-21受体和配体的自分泌活化可引起STAT3和STAT5的激活。
AP-1（Activatorprotein-1，活化蛋白1）是另一种转录因子复合物，以c-Jun和JunB的显著过表达为特征。一种自身调节过程可以激活c-Jun，而JunB的激活依赖NF-kB。通过诱导cyclinD2、c-MET和趋化因子受体7，AP-1与NF-kB共同作用可导致淋巴瘤发生。CD30的转录被AP-1激活，因此建立了正反馈环,驱动NF-kB活化。
Notch1是一种跨膜蛋白，仅在HRS细胞中存在，而不存在于正常B细胞和其他B细胞淋巴瘤。它可能在B细胞表型的丢失中起了重要作用，因为它的活化抑制了B细胞向淋系分化。Notch二聚体引起显著的增殖和凋亡抵抗。最近发现，Notch信号是NF-kB的下游调节因子，表明这两条通路存在交联。
在HRS细胞中，磷脂酰肌醇(-3)激酶（phosphatidylinositol3-kinase，PI3K）-Akt通路被激活，该通路可抑制凋亡且促进细胞周期进展。联合化疗抑制此通路可能改善疾病的预后。通过CD30、CD40、RANK和受体酪氨酸激酶，细胞外的信号调节激酶通路被激活，从而调控细胞凋亡、增殖和分化。
微环境
异常的细胞因子-趋化因子网和受体，对吸引细胞是很重要的。这些细胞形成和维持HRS细胞增殖的特定微环境。在此网络中，不能发生有效的免疫反应（图2）。肿瘤组织中包含了98%-99%的非恶性的、反应性的细胞簇，包括B细胞、T细胞、肥大细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和胶原。
图2.HRS细胞微环境的相互作用。BCMA=B细胞突变抗原；CCL5=趋化因子配体5；CCR4=趋化因子受体4型；CD30L=CD30配体；CSR1=细胞应激反应1；CTL=细胞毒性T淋巴细胞；HLA-G=人类白细胞抗原G；IL=白介素；LAG3=淋巴细胞-活化基因3；MDC=巨噬细胞源性趋化因子；LT=淋巴毒素；NF-kB=活化B细胞核因子K-轻链增强子；NK=自然杀伤；R=受体；RANK=NF-kB受体活化剂；RANKL=NF-kB受体活化剂配体；STAT=信号转导体和转录活化剂；TACI=跨膜蛋白活化剂和钙调节剂及亲环蛋白配体交联剂；TARC=胸腺和活化调节趋化因子；TGF=肿瘤生长因子；Th2=2型T辅助细胞；TNF=肿瘤坏死因子；Treg=调节性T细胞；VEGF=血管内皮生长因子。
RANTES（趋化因子配体5[CCL5]）、IL-5、IL-9、粘膜相关上皮趋化因子（CCL28）、粒系-单核系克隆刺激因子和CCL11负责吸引嗜酸性粒细胞（组织嗜酸性粒细胞增多症）。嗜酸性粒细胞和肥大细胞通过CD30L/CD30间的相互作用帮助HRS细胞存活。
RANTES和IL-9负责吸引肥大细胞，而IL-8吸引中性粒细胞。CCL28和IL-6吸引浆细胞，然而胸腺和活化调节趋化因子（TARC；CCL17）、巨噬细胞介导的趋化因子（MDC；CCL22）、RANTES(CCL5)和CCL20是主要复合体，将2型辅助T细胞（Th2）和调节T细胞（Treg）聚集在一起。
HRS细胞分泌各类趋化因子和细胞因子（例如通过刺激MDC合成分泌IL-4），这些因子将抗肿瘤1型辅助T细胞（Th1）转换为促肿瘤2型辅助T细胞（Th2），从而改变了免疫监视作用并使得HRS细胞存活下来。HRS和Th2细胞可以产生IL-4，引起了扩增。
纤维母细胞负责形成大量的瘢痕组织。它们被IL-13、TNF-α、TGF-β、CD40和纤维母细胞生长因子吸引。活化的纤维母细胞产生嗜酸粒细胞趋化因子和RANTES，从而吸引嗜酸性粒细胞和Treg细胞。而且，在体外研究中报道，纤维母细胞通过产生IL-7影响阿霉素耐药。
肿瘤浸润相关的CD68+巨噬细胞被HRS细胞产生的TNF-α激活。巨噬细胞通过Notch1/Jagged1介质影响HRS细胞。血管生成由内皮细胞和平滑肌细胞产生的血管内皮生长因子所调控。以前有报道，CD68+巨噬细胞具有提示不良预后的作用。肿瘤浸润相关的CD68+巨噬细胞有助于识别具有早期复发高风险，预后良好但接受过度治疗的患者。
HRS和它们的微环境产生了高水平的IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、可溶性CD30、TNF家族B细胞活化因子（BAFF）以及胸腺和激活调节的趋化因子，这些因子在持续治疗中会下降，减少肿瘤负荷。治疗过程中，也可被用作潜在预后因子之一。由于HL的微环境包含了20%-50%的反应性多克隆B细胞，故30%的患者中可以检测到血清游离轻链水平的升高，预测治疗效果。
HRS细胞增殖和存活所需的自分泌和旁分泌因子
许多属于TNF受体超家族的受体有助于促进生存信号传导。CD40L+T细胞呈玫瑰花样，环绕CD40+HRS细胞，对肿瘤细胞的生长似乎很重要。嗜酸性粒细胞和肥大细胞通过CD30-CD30L作用刺激HRS细胞，导致NF-kB通路的持续活化。
IL-13是一种自分泌生长因子，其受体表达于HRS细胞表面。IL-13R的活化最终导致STAT6的上调。
由于NF-kB活化，HRS细胞分泌BAFF和一种增殖诱导配体（APRIL）。微环境中的髓细胞也分泌BAFF和APRIL，为肿瘤提供旁分泌信号。HRS细胞表达TACI和B细胞成熟抗原（BCMA），这两者最终与BAFF和APRIL配对，从而有助于减弱HL扩散。
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