天坛中枢淋巴瘤专栏
第6期之病例讨论
神外前沿讯，医院血液科主办的原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛于7月7-8日在京举行。相关内容详见：
[会议纪要]原发性中枢神经系统淋巴瘤诊治进展多学科论坛举行
[演讲要点]第二日精彩内容原发性中枢神经淋巴瘤论坛举行
在本次会议上，医院血液内科崔衢医师分享了《继发中枢神经系统淋巴瘤1例》。崔衢医师介绍：患者既往患脾脏弥漫大B细胞淋巴瘤，规律治疗过程中出现头痛伴视力下降，头增强MRI提示左额顶多发占位，转移瘤可能性大。患者症状进行性加重，病情进展快，家属拒绝活检，手术以及放疗，充分沟通后进行化疗，采用MEDD方案（甲氨蝶呤、多柔比星、依托泊苷、甲强龙）。第一疗程化疗后占位明显减小，规律治疗四疗程后达到完全缓解。患者颅内病灶起源于外周，非生发中心来源，后续治疗仍存在问题，是进行巩固化疗，全脑放疗，自体干细胞移植或是密切随访暂不治疗？
崔衢医师表示，国际上继发中枢神经系统淋巴瘤诊治尚无共识，原发和继发肿瘤的生物学特征仍需进一步探索。
这个病例给予几点启示：淋巴瘤明确诊断并规范治疗是根本；诱导化疗过程中综合评价治疗效果（PET/CT、MRI等）；出现颅内新发占位时及时调整策略；深入研究原发肿瘤与继发肿瘤的生物学特征（继发部位活检）等。
演讲PPT及要点：(已获发言者和主办方审核)
●患者李某，53岁，男性
●主诉：消瘦伴间断大汗1年，头痛伴视力下降1月。
●病史：1年前患者无明显诱因出现间断盗汗，伴发热，体温最高38.3℃，1月内体重下降5Kg；7月就诊外院，腹部核磁示脾大伴多发楔状未强化区，考虑淋巴瘤，脾切除术后病理:非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤（生发中心外活化B细胞来源），确诊：脾脏弥漫大B细胞淋巴瘤IV期BIPI评分4分。8月，开始规律行R-VP方案1疗程、R-COP方案1疗程、R-CHOP方案6疗程化疗。18年2月前出现头痛，以左侧额颞部为著，后加重伴视力进行性下降，间断呕吐。全身PET/CT和头部增强核磁，提示左顶枕叶交界“左侧顶叶及额叶皮层下转移瘤”。
●既往史：冠心病三支病变（累及LAD+LX+RCA）3年，脾切除术后1年。
全身PET/CT（-3-9，外院）:淋巴瘤治疗后。左额叶高密度灶，代谢增高，考虑恶性，转移可能性大。
患者入院后，头痛间断发作，进行性加重，遂予复查头颅MRI。影像学检查提示胶质瘤、颅内感染可能性小，颅内淋巴瘤可能性大，结合患者既往病史，考虑继发性中枢神经系统淋巴瘤可能性大。
目前诊断考虑：脾脏弥漫大B细胞淋巴瘤IV期BIPI4分，继发中枢神经系统淋巴瘤？
建议患者行颅内病理活检及脑脊液检查明确诊断，患者及家属选择不进行病理活检及全脑放疗，希望尽快进行化疗。
充分沟通后，启动MEDD方案化疗，具体用药：甲氨蝶呤6.0g（3g/m2）d1，盐酸多柔比星脂质体注射液40mg（20mg/m2）d2，依托泊苷0.1gd3-4，甲强龙40mgd1-3。
第一疗程后复查MRI，左额顶叶占位较前缩小，头痛及视物模糊的症状明显缓解。
目前为止，患者进行了4个疗程MEDD方案的化疗后，已达到完全缓解（CR）状态。
医院血液科定期随访，未来的治疗仍存在诸多未知与挑战：巩固化疗的方案如何选择？是否需要进行放疗？未来是否进行自体干细胞移植？能否使用新型靶向药物？是观察等待还是率先出击？
回顾一下患者病例特点：
●本例患者颅内病灶起源于外周，非生发中心来源DLBCL；
●高强度规律化疗后，短期颅内复发；
●多次复查LDH均处于正常水平；
●颅内占位起病急，症状重，病情进展快；
●BBB透过性药物强化治疗后，快速消退。
乳腺、硬膜外、肾脏、肾上腺、子宫、睾丸的淋巴瘤均存在较高中枢复发的风险。
DLBCL中枢受累的危险因素包括：
●MYC重排/双打击淋巴瘤；
●多于1处结外累及伴随LDH升高
●结外孤立的肾脏病灶或者乳腺病灶伴随LDH升高
●睾丸累及（LDH高或者低）。
CNS-IPI积分也可预测患者中枢复发的危险度。
在修正的疗效标准中，复发定义为增加的新病灶或原病灶直径增大大于等于50%。
30%的DBLCL患者最终复发，大部分在治疗后早期复发，一部分患者在治疗后5年甚至更长时间复发。晚期复发患者即使初治时临床特征较好，复发后仍然预后较差。
对于中枢神经系统侵犯的防治，国内共识指出：
●存在鼻旁窦、睾丸和骨髓受累、或是LDH升高且由2个或以上结外位点受累的患者，可能存在较高的淋巴瘤中枢神经系统侵犯风险，可考虑4-8次鞘内注射MTX+Ara-C或全身性MTX（3-3.5g/m2）作为预防；
●若患者同时存在CNS实质受累，则考虑行全身MTX加入治疗方案；
●若患者同时存在软脑膜受累，则考虑4-8次鞘内注射MTX+Ara-C+全身性MTX（3-3.5g/m2）。
但国际上尚缺乏继发CNS淋巴瘤的诊治共识。
本病例给予我们的启示：
●淋巴瘤明确诊断并规范治疗是根本
●诱导化疗过程中综合评价治疗效果（PET/CT、MRI等）
●出现颅内新发占位时及时调整策略
●深入研究原发肿瘤与继发肿瘤的生物学特征（继发部位活检）
点评/讨论医院周合冰主任：医院这例继发性淋巴瘤是一个治疗非常成功的案例，病例介绍详细，对于继发淋巴瘤的治疗也进行了较为系统的回顾。
医院朱红副主任医师：这例患者原发病为脾脏弥漫大B细胞淋巴瘤，在正规化疗后，短期内出现神经系统症状，PET-CT发现颅内转移瘤，病情发展很快，复查PET-CT病灶数量也在增加。较为遗憾的是患者家属拒绝进行颅内病灶活检，我们根据患者既往病史、中枢神经系统受累表现、PET-CT及头颅磁共振多方综合考虑诊断为继发性中枢神经系统淋巴瘤，并对患者进行了及时的治疗，治疗反应非常好，症状改善明显，目前患者还在我科随诊治疗。
医院钱筠副主任医师：这个病例有自身的特点，患者复发之后进行了全身PET-CT检查，但外周并没有受累，因此患者属于中枢神经系统孤立复发，相对来说预后比全身受累的复发好；治疗上，我们主要借鉴原发中枢神经系统淋巴瘤的治疗，且取得了较好的疗效，在国外文献中对于孤立脑实质继发中枢神经系统淋巴瘤，推荐大剂量甲氨蝶呤为基础的方案化疗，两年总体生存率可以达到62%，加用利妥昔单抗可以进一步提高总体生存率，但是本例患者是在利妥昔单抗治疗1年内复发的患者，考虑可能存在耐药的问题，我们没有加用利妥昔单抗；另外，文献中提到，如果患者取得完全缓解，大剂量化疗和自体造血干细胞对于生存率没有明显提高。综上，对于这个患者未来治疗的方向，目前我们更倾向于选择等待和观察。
医院杨光忠副主任医师：这个患者最初医院血液科，以脾大就诊，经外科手术进行脾脏切除，病理提示为脾脏弥漫大B细胞淋巴瘤，术后出现了B症状、伤口愈合困难，进行RVP方案化疗后，患者发热的症状消失、伤口也顺利愈合。之后的治疗中，我们从R-COP过渡到标准R-CHOP，期间也曾考虑过R2-CHOP方案，但是因为多种因素没有加用来那度胺，之后再回顾这个病例，我也在想，会不会加用来那度胺能够降低中枢复发的可能性呢？进一步治疗方面，是否采用干预和积极的处理会让患者受益更多呢？比如进行放疗？
医院刘元波主任：感谢各位专家的点评和提问，对于这个病例，首先，医院初次诊断和治疗都是非常准确和及时，并且达到完全缓解，但在治疗后出现了中枢神经系统症状，转到我院进一步诊治。患者未来治疗中面临一个不可忽视的问题，就是免疫缺陷的情况，虽然没有EB病*、HIV感染、移植后免疫缺陷等，但是在经过连续大剂量的化疗和脾脏这个重要免疫器官的切除后，患者免疫系统受到了很严重的破坏，在后续化疗中非常容易出现感染的问题。
在原发中枢神经系统淋巴瘤中，对于治疗后达到完全缓解的患者，最多三个月进行复查和巩固，对于这个患者，我们可以建议他近期1-2个月随诊复查，如果患者一般状况较好，颅内病灶仍为完全缓解，后续可以进行巩固治疗，巩固治疗的方案，可以参考的选择：1、小剂量全脑放疗；2、伊布替尼（对于外周和颅内均有作用）；3、来那度胺；4、口服替莫唑胺（对于老年人适用，是较为柔和的巩固治疗方案）。
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