小知识
R－CHOP治疗方案里各种抗癌药物：
R=Rituximab利妥昔单抗（正式药品名：美罗华）
C=Cyclophosphamide环磷酰胺
H=DoxorubicinHydrochloride(Hydroxydaunomycin)盐酸阿霉素
O=VincristineSulfate(Oncovin)硫酸长春新碱
P=Prednisone泼尼松
对于复发性DLBCL患者，挽救性化疗后联合自体干细胞移植可以获得30%以上的治愈率。相比之下，单独使用挽救性化疗，治愈率仅为10%。从统计数字来看，虽然DLBCL比较凶险，但如果积极治疗，只要在治疗后2年内没有出现进展、复发或者死亡事件，患者的生存预期与同龄的健康人就没有明显差别[6]。所以，对娟子来说，虽然得了晚期癌症，但并不见得就是一个绝症。最好的期望，就是积极治疗，只要获得的缓解能持续2年，就能渡过生命中的这个劫。没有抗争，所有的恐惧都是绝症。而现代医学，提供了对癌症抗争的最好信心。被导弹击中，虽然没有时间去体会恐惧和痛苦，但是也没有机会求生。检查出癌症，虽然有恐惧，但是却有利用现代医学求生的机会。
3.治疗年9月中旬，娟子开始了R-CHOP化疗。因为癌细胞侵染骨髓，娟子的病情属于晚期（病理4期），一般需要进行6～8个周期的化疗。娟子总共使用了3个周期的R-CHOP方案，两个周期的R-IMED方案（利妥昔单抗，异环磷酰胺，氨甲蝶呤，依托泊苷和地塞米松），1个周期的R-DHAP方案（利妥昔单抗，地塞米松，阿糖胞苷，顺铂），每周期化疗联用甲氨喋呤+阿糖胞苷进行鞘内注射，共6次。在两个周期的化疗之后，11月初进行了PET-CT复查，发现娟子获得了完全缓解。年2月底，6个周期的化疗结束之后，娟子再次复查PET-CT，疗效评估仍为完全缓解。在此治疗期间，娟子出现白细胞减少、贫血等症状，但是在对症治疗后都好转了。年3月初，娟子开始口服依维莫司，每天5mg，进行维持治疗。因出现肝酶升高，于是降低剂量，改为每隔一天服用5mg。共服用了2个半月。为了巩固治疗，娟子在4月初还接受了腹腔放疗，共15次。一切都在往好的方向发展。但是到了8月底，PET-CT复查发现全身多发肿大淋巴结代谢活跃，肝内多发病灶代谢活跃，全身骨髓代谢略活跃。疾病可能进展了。9月初，对肿大的右颈淋巴结活检，病理符合弥漫大B细胞淋巴瘤。随后的骨髓穿刺检查，发现骨髓内有淋巴瘤浸润。娟子获得的缓解，还不到一年。复发后的化疗称为挽救性化疗。在病理确认复发之后，娟子开始了挽救性化疗，首先是一个周期的R-EPOCH化疗（利妥昔单抗＋依托泊苷+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+多柔比星），在确认淋巴瘤浸润骨髓之后，又进行三次以盐酸多柔比星脂质体+白蛋白紫杉醇化疗为主的化疗，其中两次同时使用了利妥昔单抗，有一次增加了地西他滨，有一次增加了甲强龙。在两次挽救性化疗之后，PET-CT复查显示为部分缓解。在挽救性化疗期间，因为免疫力低下，娟子多次出现呼吸道感染、发烧、甚至长出了带状疱疹。4.第二诊疗意见由于病情复发，在挽救性化疗后也没有马上获得完全缓解，娟子觉得有必要寻求“第二诊疗建议”，避免在治疗上走弯路。娟子找到了MOREHealth爱医传递。爱医传递联系上的会诊医生是美国宾夕法尼亚大学医学院的淋巴瘤专家JamesGerson医生。Dr.Gerson仔细查看了娟子的病历和治疗情况，对今后的治疗提供了建议。Dr.Gerson认为，娟子下一步需要做的是PET扫描，以评估挽救化疗的最新治疗效果。根据结果，可以制定相应的后续治疗措施，寻求治愈的可能。如果PET扫描结果显示病情稳定或存在好转，那么接下来的标准治疗将是自体造血干细胞移植。
考虑到娟子血细胞计数偏低，如果存在合适供者也可考虑异基因造血干细胞移植，但将会有比较显著的移植物抗宿主病和死亡风险。如果PET显示疾病进展，那么患者可以选用CART细胞治疗。患者需要先进行自体细胞采集，然后进行桥接治疗，然后进行CART细胞回输。
此外，为进一步评估贫血和血小板减少，建议复查?髓穿刺，并检测FISH和核型分析，以排除继发性骨髓增生异常综合征（MDS）的可能性。Dr.Gerson还建议行进行LDH，结合珠蛋白，和直接Coombs试验，以评估是否存在溶血。针对娟子血小板减少的情况，Dr.Gerson建议使用TPO激动剂，如艾曲波帕（Eltrombopag）。在会诊中，Dr.Gerson还回答了娟子和国内主诊医生的问题。此次复发，表现出重度贫血和血小板减少，在经过挽救化疗后，虽然取得较好的部分缓解，但贫血和血小板减少并无明显改善。骨髓检查提示存在病态造血，是否考虑既往化疗所致继发的骨髓增生异常综合征？该如何处理？
目前存在这样几种可能。首先，此前化疗所导致的骨髓抑制可能没有完全恢复。其次，可能存在自身免疫性问题。第三，之前曾经接受腹部放疗，对骨盆的辐射可能导致血细胞计数降低。第四，患者存在继发性MDS。但是，这第四种可能性较小，因为最近的骨髓活检中没有特征性的病态造血表现。建议进行溶血检查：LDH、结合珠蛋白、直接Coombs。并复查骨髓活检，检测FISH和核型分析以更好地确定是否存在MDS。针对血小板减少，可以考虑使用艾曲波帕治疗，避免使用促红细胞生成素类药物。
对于该患者而言，自体移植和异体造血干细胞移植的价值如何？什么时候是最佳时机？
如果复查PET显示疾病没有进展，患者仍处于缓解中，那么接下来的标准治疗将是自体造血干细胞移植。这应当尽快进行。如果存在合适供者也可考虑异体移植，但后者存在显著的并发症症和死亡风险险。
CART的价值如何？若贫血和血小板一直不改善，能否进行CART?
如果PET检查显示疾病进展，那么患者可以选用CART细胞治疗。贫血和血细胞减少对CART治疗没有影响，不会阻碍免疫细胞的采集，也不会减少CART治疗的有效性。
根据该患者的病理类型及二代测序结果，是否有值得推荐的靶向药物或临床研究？
患者的二代测序基因检查没有发现MYD88突变，这意味着BTK抑制剂，如伊鲁替尼、阿可替尼、泽布替尼等治疗会比较有效。但是BTK抑制剂是非治愈性的治疗，疗效相对短暂。
其他的选择包括polatuzumab+苯达莫司汀+利妥昔单抗，来纳度胺+利妥昔单抗，以及维奈托克。但是，这些治疗也都不是治愈性的。
仅有的治愈性治疗手段是自体/异基因移植或CART。
小知识
Polatuzumab是FDA在年批准的一个新药。根据对复发、难治性DLBCL的临床研究结果，polatuzumab+苯达莫司汀+利妥昔单抗联用之后，可以获得40%的完全缓解率，而如果只是苯达莫司汀+利妥昔单抗，完全缓解率只有18%[7]。
来纳度胺的治疗效果，似乎主要集中在非GCB亚型。对难治或复发的DLBCL患者的调查发现，如果是非GCB亚型，接受来纳度胺治疗后，32%的患者获得完全缓解，另外有33%的患者获得部分缓解；但如果是娟子这样的GCB亚型，完全缓解率为0%，部分缓解率也只有为3%[8]。在临床试验中，来纳度胺联合利妥昔单抗治疗难治或复发的DLBCL，客观缓解率为41.2%，完全缓解率为35.3%[9]。
维奈托克（Venetoclax）是一个BCL-2抑制剂，在早期的临床试验中，将维奈托克加入R－CHOP方案对DLBCL进行一线，可以提高完全缓解率，但是获益者集中在BCL-2阳性的患者群[10]。对于复发的患者，维奈托克单药治疗，客观缓解率为18%[11]；维奈托克与利妥昔单抗联用，客观缓解率为41%，完全缓解率为14%[12]。
目前最好的方案案是什么？是否有适用的新药？
我建议复查PET。如果没有进展，则进行自体移植。如果存在进展，则考虑CART。如果计划进行CART，建议使用polatuzumab+苯达莫司汀+利妥昔单抗先进行桥接治疗。
通过会诊，娟子基本了解了今后的对策。虽然DLBCL是一种很有机会获得治愈的淋巴瘤，但是仅凭目前的化疗，娟子不太可能达到这个目的。如果目前的化疗能够让娟子获得更好的缓解，那她就可以进行造血干细胞移植。这个治疗在国内就可以做。如果挽救化疗不能达到完全缓解，可以考虑CART治疗。在美国，针对DLBCL的CART治疗已经获得FDA的正式批准。在中国，还没有任何正式批准的CART治疗，但是应该有很多临床试验正在进行。clinicaltrials.gov