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肿瘤相关性高钙血症是肿瘤常见的代谢急症，是因骨的钙代谢速度超过肾的钙排泄阈值所致，最常见原因之一为肿瘤伴骨转移引起破骨活性强于成骨活性，而致钙溶解并释放入血。
其可分为溶骨性高钙血症、体液性高钙血症。溶骨性高钙血症为骨转移的高钙血症，与肿瘤细胞直接破坏骨质有关；体液性高钙血症为无骨转移的高钙血症，是由多种不同的体液机制如甲状旁腺激素（PTH）或甲状旁腺激素样物质、前列腺素、破骨细胞激活因子等所介导。
临床表现有胃肠道症状如厌食、恶心、腹痛、便秘，神经系统症状如嗜睡、冷淡、反射减弱、精神异常、昏迷等；肾脏系统早期表现为多饮、多尿，出现肾小管损害时表现为肾小管性酸中毒、酸尿、氨基酸尿、高磷酸尿；心血管反应如心动过缓、心率减慢、心律失常等。
临床治疗高钙血症主要是扩容、促进尿钙排泄（生理盐水扩容，袢利尿剂利尿）；抑制骨吸收的药物包括双膦酸盐类药物、降钙素类药物、RANKL抑制剂；抑制PTH分泌的药物如钙敏感受体调节剂，及降低肠道钙吸收的药物糖皮质激素等。
01
袢利尿剂
如呋塞米，通过选择性地阻断Na+-K+-2Cl-共同转运载体，抑制肾对尿液的浓缩过程，而产生强大的利尿作用，其可抑制钠和钙的重吸收而促进尿钙排泄，临床可用于肿瘤相关性高钙血症。
急性肾衰竭时，袢利尿剂可增加尿量和K+的排出，冲洗肾小管，减少肾小管的萎缩和坏死，但不延缓肾衰竭的进程；大剂量呋塞米可治疗慢性肾衰竭，增加尿量，在其他药物无效时，仍然能产生作用，对慢性心力衰竭、症状性容量负荷过重或少尿性肾衰者可考虑呋塞米。
此外，联用袢利尿剂和静脉生理盐水可大大增加Ca2+的排泄，进而迅速控制高血钙症。
注：噻嗪类利尿剂与袢利尿剂相反，其可促进远曲小管由PTH调节的Ca2+重吸收过程，减少尿Ca2+含量，进而减少Ca2+在管腔中的沉积，可能是因Na+重吸收减少，肾小管上皮细胞内Na+降低，促进基侧膜的Na+-Ca2+交换所致，最终会减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症，为绝对禁忌。
注意事项：
不良反应有水与电解质紊乱，常为过度利尿引起，表现为低血容量、低血钾、低血钠、低钾性碱血症、低血镁等；耳毒性如耳鸣、听力减退、暂时性耳聋等；其他包括高尿酸血症、恶心、呕吐、胃肠出血（大剂量）、糖代谢异常（长期大剂量）、体位性低血压（长期大剂量）、白细胞减少、血小板减少、过敏反应、间质性肾炎等。
禁用于低钾血症、磺胺类药物过敏、噻嗪类药物过敏、超量服用洋地黄及肝性脑病者等。
与噻嗪类利尿剂合用，可致肾功能严重恶化；与抗菌药物如氨基糖苷类联用，可增加肾毒性和耳毒性，尤其是对原有肾损害；与糖皮质激素联用，可降低呋塞米的利尿作用，并增加低钾血症的风险。
02
双膦酸盐类药物
双膦酸盐类药物为破骨细胞活性抑制剂，是焦膦酸盐分子的稳定类似物，能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，可阻止肿瘤转移引起的溶骨型病变，减少骨吸收、增加骨质密度、减轻骨痛及由骨转移所致的高钙血症及其他骨相关事件，并抑制肿瘤细胞扩散、浸润和黏附于骨基质，临床可用于恶性肿瘤骨转移引起的骨痛及高钙血症、高尿钙症。
静脉制剂如唑来膦酸和帕米膦酸是纠正高钙血症最常用的药物，尤其在出现严重高钙血症时，应尽早应用。一般起效需2-4d，达最大效果需4-7d，并维持较长时间（多数能维持1周以上）。若血钙降低不理想，可考虑再次使用，再用药的时间一般在初次用药后7d。
注意事项：
不良反应有胃肠道反应、一过性流感样症状、肾脏毒性、非典型股骨骨折（大腿或腹股沟部位疼痛）等。活动性胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎及功能性食管活动障碍者慎用。患有严重口腔疾病或需接受牙科手术者，不建议使用。肌酐清除率35ml/min者禁用。多次使用需警惕下颌骨坏死。
03
降钙素类药物
如鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素，通过作用于破骨细胞的降钙素受体，抑制破骨细胞，而抑制骨吸收，并可减少肾小管对钙的重吸收而增加尿钙排泄，临床可用于肿瘤相关性高钙血症。降钙素类药物起效较快，但效果不如双膦酸盐类药物显著，多适于高钙危象者，短期内可使血钙水平降低，用于双膦酸盐类药物起效前的过渡期。
注意事项：
不良反应有恶心、面部潮红等，偶有过敏现象。降钙素类药物降低血钙的效果可出现降钙素脱逸（多在72-96h内发生），因破骨细胞上降钙素受体存在降调节现象，即多次注射后降钙作用减弱。建议连续使用时间一般不超过3个月，因有潜在增加肿瘤风险的可能。
04
糖皮质激素
如泼尼松，通过抑制肠钙吸收、增加尿钙排泄等多种途径降低血钙水平，且可抑制1,25-（OH）2-D3的合成，同时可阻止破骨细胞激活因子引起的骨重吸收，临床可用于血液系统恶性肿瘤如淋巴瘤和多发性骨髓瘤导致的高钙血症，通常对实性肿瘤或原发性甲旁亢引发的高钙血症无效。通常需几天大剂量的糖皮质激素治疗，直至出现明显的降钙效果，如泼尼松，2-5天起效，不建议长期使用。
注意事项：
不良反应包括消化道反应，可刺激胃酸分泌而致胃、十二指肠溃疡，甚至消化道出血等，必要时加用胃酸分泌抑制剂或胃黏膜保护剂；
可提高中枢兴奋性，引起失眠、激动甚至精神错乱，也可诱发癫痫发作；
长期大剂量使用可能引起骨量减少、骨质疏松甚至骨坏死，可适当补充维生素D、钙制剂来预防骨质疏松，必要时加用抗骨质疏松药物；
抑制蛋白质的合成使伤口愈合减慢；
引起糖皮质激素面容，表现为向心性肥胖、满月面、水牛背、皮肤痤疮等；
长期使用引起类固醇性糖尿病（或已有糖尿病加重）、肌病等；
可抑制免疫致机体抵抗力下降，易诱发或加重感染，致病毒清除延迟等；
可因水、钠潴留而致浮肿，保钠排钾作用引起低血钾、高血压等；
长期服用糖皮质激素后，停药或减量时，可致乏力、困倦、纳差、全身不适等撤药综合征，停药或减量太快，甚至可能引起原有疾病加剧恶化；
其他有医源性库欣综合征、充血性心力衰竭和动脉粥样硬化、血栓形成、高脂血症、激素性青光眼、激素性白内障等。
慎用于重症肌无力、糖尿病、充血性心衰、胃溃疡、胃炎或食管炎、高血压、甲减、骨质疏松、眼部单纯疱疹、青光眼、憩室炎、情绪不稳定和有精神病倾向、癫痫、肝功能损害、高脂蛋白血症、肾功能损害或结石、结核病者等。
禁用于严重的精神病史、活动性溃疡、十二指肠溃疡、新近胃肠吻合术后、较重的骨质疏松、糖尿病、高血压，抗微生物治疗未能控制的病毒、细菌、真菌感染者等。不能骤然停药、随意加减剂量或更改服药次数。
05
拟钙剂
拟钙剂如西那卡塞，通过结合钙敏感受体而降低PTH的分泌，进而降低血钙，尤适于不能接受手术而高钙血症的症状明显者、血钙明显升高者或术后复发的高钙血症者。目前国内的适应证只有慢性肾脏病（CKD）维持透析者的继发性甲状旁腺功能亢进。
注意事项：
不良反应有胃肠道症状（如恶心、呕吐、胃部不适、食欲不振和腹胀等）、低钙血症、上呼吸道感染、消化道出血、QT延长等。
慎用于低钙血症、肝功能异常、有癫痫发作风险或既往有癫痫史、消化道出血或既往有消化道溃疡病史、孕妇及可能怀孕的女性、哺乳期女性、65岁以上者。
西那卡塞经CYP3A4、CYP2D6、CYPIA2等多种酶代谢，与CYP3A4抑制剂如唑类抗真菌药物、大环内酯类抗菌药物、胺碘酮等联用，会致西那卡塞的血药浓度升高，不良反应增加；西那卡塞是CYP2D6强抑制剂，与通过CYP2D6代谢的药物如三环类抗抑郁药物、丁酰苯类抗精神病药物联用，可能致后者血药浓度升高；与双膦酸盐类药物联用，西那卡塞降低血钙浓度的作用可能被增强。
06
RANKL抑制剂
地诺单抗是RANKL的完全人单克隆抗体，可与RANK配体特异性结合，通过抑制破骨细胞成熟，抑制破骨细胞功能，促进其凋亡，从而抑制骨吸收，增加皮质骨和骨小梁的骨密度和骨强度，促进骨重建，并降低血钙。临床可用于恶性肿瘤相关性高钙血症，特别是双膦酸盐类药物抵抗的高钙血症。其平均起效时间约为9d，可维持d。
注意事项：
不良反应有恶心、呕吐、食欲下降、头痛、疲劳/虚弱、贫血、便秘、腹泻、皮疹、皮肤瘙痒、呼吸困难、低磷血症、外周性水肿、低钙血症、严重感染（膀胱炎、上呼吸道感染、肺炎、皮肤蜂窝组织炎等）、肌肉或骨痛等。长期使用可能会过度抑制骨吸收，而出现下颌骨坏死或非典型性股骨骨折。低钙血症者禁用。
07
生理盐水
高钙血症会因肾小管功能障碍引起多尿及呕吐等，而发生脱水，常规生理盐水水化可补液与纠正脱水，并增加肾小球钙的滤过，促进尿钙排泄。《甲状旁腺癌诊治的专家共识》（年）中指出：建议开始24-48h每日予以-ml生理盐水补液。
注意事项：
注意大量水化对心脏和肾脏的负荷。同时注意补钾，纠正低钾血症。
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本文作者：高丽丽
原标题：《肿瘤相关性高钙血症，一文掌握用药及注意事项》