肿瘤免疫学的发展为癌症提供了一系列创新的治疗方法，以利用免疫系统的能力来识别和根除肿瘤细胞。其中过继细胞疗法(ACT)是一种癌症免疫疗法，旨在从患者血液或肿瘤样本中取出淋巴细胞，进行扩增和/或基因改造以提高抗肿瘤能力，然后重新注入患者体内。
ACT的主要形式包括肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、工程化T细胞受体(TCR)T细胞和嵌合抗原受体(CAR)T细胞。其中CAR-T细胞疗法走在前列，目前已经有6款上市产品，年，全球市场还迎来了首款靶向BCMA的CAR-T细胞。
近几年，NatureReviewsDrugDiscovery杂志每年都会更新全球用于癌症的细胞疗法的管线变化。从年至年，全球细胞疗法管线持续稳步增长，而这其中的增长主要来自CAR-T细胞，其他类型的细胞疗法占比较少，但这两年的增长速度也逐渐加快。尤其是对于实体瘤，已有上市产品的CAR-T细胞疗法虽然在血液肿瘤中取得了成功，但在实体瘤中的进展一直不理想。而对于占据所有肿瘤90%比重的实体瘤，不仅是CAR-T,各类ACT治疗都面临一系列的挑战，但各类策略的特征和优劣势不同，TCR-T疗法和TIL疗法目前被认为在实体瘤肿具有较大的的潜力。
过继性细胞疗法治疗实体肿瘤的主要挑战
01
TCR-T细胞疗法
T细胞受体（TCR）疗法包括制造和注入经过基因改造的T细胞，以识别癌症特异性抗原。与CAR-T细胞使用抗体片段识别细胞外抗原不同，TCRs使用异源二聚体识别抗原（这些抗原通过MHC以多肽形式呈现），从而引发T细胞反应。
工程TCR结构
之后，通过密码子优化和减少错配等技术，修改TCRα和β链的基因序列以增强其稳定性和表达。转导载体（通常是通常是γ病毒或慢病毒）用于将目的基因序列转移到患者的T细胞中进行表达，从而产生TCR，然后进行进一步扩增。然后可以进行淋巴清除，从而去除免疫抑制性调节性T细胞，从而提高TCR功效。输入TCR疗法后，通常随后需要输入白细胞介素2(IL-2)，IL-2参与CD4+T细胞分化、促进CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒性、抑制Th17分化，从而增加T细胞的扩增和效力。
与其他细胞免疫治疗药物相比，TCR在其设计上可能具有多种优势，这可能使它们在实体瘤中更加成功。首先，实体瘤含有更多的细胞内肿瘤特异性抗原，其通过MHC呈现在细胞表面从而可被TCR识别，这些可能包括肿瘤DNA中随机的体细胞突变引起的新表位。此外，对于由潜在病毒感染的实体瘤，癌病毒抗原通常在细胞内，只能通过TCR疗法靶向。这与CAR-T细胞只能识别细胞外抗原截然不同。
尽管会受到MHC的限制，但TCR-T疗法已然成为治疗实体瘤更具优势的选择，目前已经在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、肾细胞癌、食道癌、肝细胞癌、结直肠癌、肉瘤、HPV阳性癌症（例如宫颈癌等）等多种实体瘤肿进行临床试验。
正在实体瘤中进行临床试验的TCR疗法
全球目前尚未有TCR产品上市，但市场的快速升温有目共睹，随着技术的发展，TCR技术也经过了多次的更新迭代，目前已经发展至第4代，一些候选产品已经走在前列，并进入上市进程。
Immunocore
年8月24日，Immunocore宣布，美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）都接受了其在研产品Tebentafusp（IMCgp）的上市申请，用于治疗HLA-A*02:01阳性的转移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。
Tebentafusp具有双特异性，创新性的将可靶向肿瘤抗原的TCR与能够和CD3受体结合的免疫效应结构域联合到一起，TCR部分靶向黑色素瘤相关抗原gp，scFv部分则靶向CD3以募集T细胞。在支持其进行上市申请的III期临床试验IMCgp-中，对于意向性治疗（ITT）人群，tebentafusp治疗组降低死亡风险49%，中位OS为21.7个月（使用其他疗法的对照组为16个月）。
Adaptimmune
年11月11日，Adaptimmune公司宣布其针对MAGE-A4抗原的TCR-T疗法afamitresgeneautoleucel（afami-cel/ADP-A2M4）在其关键II期研究（SPEARHEAD-1）中取得积极结果。该研究旨在评估afami-cel治疗晚期滑膜肉瘤或黏液样圆细胞型脂肪肉瘤（MRCLS）患者的有效性和安全性。
结果显示，总缓解率(ORR)为34%，其中滑膜肉瘤患者的ORR为36%，MRCLS患者的ORR为25%；疾病控制率为85%。基于这一结果，Adaptimmune公司或将明年递交该药的BLA。
Immatics
年11月9日，Immatics公司公布了其自体TCR-T疗法IMA（靶向PRAME）的Ia期临床数据，IMA包括4个剂量水平（DL1至DL4）。结果显示，IMA在在多种实体瘤中显示出可观的疗效，在16例先前接受过中位数为4次系统治疗的癌症患者中，8名出现客观反应，15名实现疾病控制；在DL2和DL3剂量中，患者62%（8/13）
出现客观反应。
02
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法
肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法是通过从肿瘤中收集浸润淋巴细胞，在体外培养和扩增后再注入患者体内进行治疗。
TIL在治疗实体瘤方面可能具有一些显着的优势。首先，TIL由具有多种TCR克隆的T细胞组成，能够识别一系列肿瘤抗原；其次，在体内受到肿瘤抗原的刺激后，TIL往往主要由效应记忆T(Tem)细胞组成，它们在表面表达趋化因子受体，如CCR5和CXCR3。加上它们具有的肿瘤特异性TCR，TIL在转移到患者体内后，可以很容易地归巢至具有抗原特异性的组织，包括肿瘤。最后，TIL具有低脱靶毒性。
近年来（从年到0年），共开展79项TIL疗法临床试验，包括22种候选产品。随着Iovance的LN和LN在年的两项II期试验的成功，TIL疗法的临床试验数量在年和年达到顶峰。
各年度全球TIL治疗的临床试验数量
根据年6月的报道，其中54%(43/79)的试验是开放的，17%(13/79)已经完成，其余的要么关闭，要么终止。地理分析显示，51%(40/79)的临床试验在美国，15%(12/79)在中国。
所有TIL临床试验的现状（左），全球TIL临床试验的地理定位比较（右）
TIL治疗主要作为第二治疗线进行试验。黑色素瘤仍然是临床试验最多的肿瘤类型，其次是非小细胞肺癌(NSCLC)、卵巢癌和头颈癌。TIL疗法已在转移性黑色素瘤和晚期宫颈癌中显示出令人印象深刻的临床获益，即使在接受检查点抑制剂治疗的患者中也是如此。在NSCLC、结直肠癌、和乳腺癌中也证明了初步疗效。
TIL作为不同治疗线应用临床试验的百分比（左），不同肿瘤的TIL临床试验数目
在年11月的SITC年会上，Iovance公布了的LN-和lLN的多项临床研究数据。
LN
C--04试验队列3：结果显示，在14名宫颈癌患者中，LN-+Pembrolizumab（PD-1单抗）的ORR为57.1%（8/14），其中包括1例完全缓解(CR)、6例部分缓解(PR)、1例未确认PR。5例稳定疾病(SD；中位随访时期7.6个月，71.4%(5/7)的患者有持续的反应。
IOV-COM-试验队列1A：在10名黑色素瘤患者中，LN-+Pembrolizumab的ORR为60.%，其中包括3个CR、3个PR。有3名达到SD。中位随访时间为11.5个月，66.7%（4/6）的患者有持续的反应。
IOV-COM-试验队列2A：在18名头颈部鳞状细胞癌患者中，LN-+Pembrolizumab的ORR为38.9%，其中包括1名CR、1名未确认的CR、4名PR、1名未确认的PR。7名达到SD。中位随访7.8个月，50%(n=3/6)的患者有持续的反应。
LN
IOV-COM-队列3B：28例晚期NSCLC患者，之前均接受过PD-1/L1免疫治疗，其中24例患者接受过二线以上系统治疗。LN的ORR为21.4%，其中1例CR，5例PR。12例达到SD，疾病控制率(DCR)为64.3%。中位研究随访时间为9.8个月时，1例CR和1例PR分别持续反应20.7个月和3.0个月。
SUMMARY结语
过继细胞疗法作为一种极具潜力的创新型癌症治疗手段，基于CAR-T细胞在血液肿瘤中取得的临床成功，我们期待各类细胞疗法齐头并进，为占比更大的的实体瘤患者们带来突破性的治疗。
参考资料：
1.Theclinicalpipelineforcancercelltherapies.NatureReviewsDrugDiscovery20,-().DOI：10./d--00-z
2.Cellulartherapyforthetreatmentofsolidtumors.