爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)是导致传染性单核细胞增多症的主要病原体，并且几乎在所有成年人中终生无症状地持续存在。EBV感染与B细胞淋巴瘤、移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)、自然杀伤(NK)/T细胞淋巴瘤和慢性活动性EBV疾病1、2、3、4的发展有关。通常，EBV-PTLD疾病导致以所有EBV潜伏期相关蛋白的表达为特征的III型潜伏期模式。
这些包括EBV核抗原(EBNA)1、2、3A、3B和3C（分别为EBNA-1、EBNA-2、EBNA-3A、-3B和3C）和潜伏膜蛋白(LMP)1和2（分别为LMP1、LMP2）。相反，EBV阳性Burkitt淋巴瘤通常以I型潜伏期模式为特征，主要表达EBNA-11.接受细胞毒性化疗治疗的EBV相关淋巴系统恶性肿瘤患者通常对其无效。因此，了解EBV相关淋巴恶性肿瘤的潜在分子途径对于制定更有效的治疗策略是必要的。
LMP1被认为是一种主要的EBV癌蛋白，可介导多种细胞信号通路的激活，例如c-Jun-N末端激酶(JNK)、肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子TRAF和核因子kappaβ(NF-κB)信号。Dawson等人。证明LMP1还可以激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)并诱导丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(Akt)的后续激活以促进细胞存活。随后，其他几项研究表明，PI3K/Akt通路通过LMP1的组成型激活是LMP1介导的转化的关键因素。这表明PI3K/Akt通路可以成为治疗EBV相关淋巴恶性肿瘤的治疗靶点。此外，最近一项在EBV转化的B细胞中使用全基因组CRISPR/Cas9筛选的研究表明揭示EBV癌蛋白LMP2A也激活PI3K/Akt通路。
PI3K/Akt信号通路与许多病毒相关癌症有关。此外，已知调节多种生物活动，包括细胞生长、存活和增殖。PI3K分为三类：I、II和III.在三类PI3K异构体中，I类PI3K包含四种不同的催化异构体，包括PI3Kα、β、γ和δ15.虽然PI3Kα和β在所有哺乳动物组织中普遍表达，但PI3Kγ和PI3Kδ具有更多的选择性作用。PI3Kγ在T细胞活化中具有特殊作用，并且PI3Kδ表达主要限于造血细胞，并且在介导B细胞受体(BCR)信号、增殖/存活和迁移方面具有关键作用16.此外，PI3Kδ在多种B细胞恶性肿瘤，如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和急性髓性白血病。因此，PI3Kδ已成为血液系统恶性肿瘤的有希望的治疗靶点。事实上，在测试口服选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib联合利妥昔单抗的III期临床试验中，CLL患者的生存率显着提高。
杜韦利西布是一种先前发现的分子，可抑制PI3K/Akt信号通路，从而抑制BCR信号传导，减弱趋化性，并抑制细胞因子诱导的CLL细胞增殖，并具有最小的凋亡20,21.杜韦利西布分子与idelalisib的化学结构非常相似，但除PI3Kδ22外，还生化靶向PI3Kγ。预计杜韦利西布对PI3Kγ和PI3Kδ的双重抑制可能是治疗CLL的另一个治疗靶点，并可能克服对idelalisib23形成的耐药性。此外，杜韦利西布在惰性非治疗中的临床研究霍奇金淋巴瘤和CLL已显示出临床活性。然而，尚未研究PI3Kγ或PI3Kδ抑制剂对EBV相关淋巴瘤细胞的影响。在这项研究中，我们评估了PI3K/Akt信号通路的活性和杜韦利西布对EBV相关淋巴瘤细胞系的抗肿瘤作用。