2020年药监局首次批准的国产1类新药 [复制链接]

来源：新康界

作者：百子湾吴彦祖

时至岁末，又到了一年一度的盘点时间。年是极不平凡的一年，百年不遇的新冠疫情深刻影响了社会发展和历史进程。医药行业作为与疫情防治最紧密相关的行业，也迎来了发展的新机遇。那么，新冠疫情是否影响了中国创新药的审评审批呢？

回顾过去，年9款1类新药在中国首次获批*，创历史新高，成为“中国创新药上市元年”。年再创佳绩，11款1类新药在国内首批。年，在疫情之下，国家药监局仍然保持了极高的工作效率，截至12月23日，首次批准了11款1类新药。此外，还有2款1类化药处于“在审批”，大概率年内获批。这些新药分布在哪些治疗领域，有何特点，未来市场前景如何？下面逐一展开。

*关于具体数量稍有争议，在中国首批的1类化药罗沙司他计入，恒瑞的9类治疗用生物制品硫培非格司亭不计入

肿瘤领域一家独大

肿瘤领域存在着大量不断增长的临床需求，是国内外创新药研发最热门的领域。年，该领域的国产创新药百花齐放，BTK抑制剂、EGFRTKI、ALK抑制剂、PARP抑制剂及多靶点TKI已经获批或即将获批，大多是相应靶点的首个国产创新药。它们的获批上市，将搅动未来市场格局，给中国患者带来更多的选择（图表1）。

图表1.年药监局（即将）批准的肿瘤药

来源：药监局，中康产业资本研究中心

泽布替尼（BTK抑制剂）

年6月，国家药监局通过优先审评审批程序，附条件批准泽布替尼（zanubrutinib，百悦泽）上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者和既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴癌（SLL）患者。

泽布替尼头顶诸多光环，年1月成为首个获得FDA突破性疗法认定的国产创新药，年11月成为首个被FDA批准上市的中国本土自主研发抗癌新药。然而，泽布替尼在美国市场面临着强生/艾伯维的伊布替尼（ibrutinib）、阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib）的竞争，Q1销售额仅有72万美元。因此，泽布替尼在中国获批，对于扩展市场、提升销售额意义可能更为重大。

需要指出的是，泽布替尼在中国市场也将面临诸多竞争。全球首款BTK抑制剂伊布替尼于年8月在中国获批，又于年通过抗癌药专项谈判纳入国家医保目录，降价幅度超过65％。随后，年上半年采购量达到了年全年采购量的18倍。在国家医保药品目录谈判中，泽布替尼作为目录外药品参加了医保谈判，因此伊布替尼作为目录内同类药需要重新确定支付标准，估计价格会进一步降低。结果现在尚未公布，如果泽布替尼能够被纳入医保，那么其销售额无疑会起到极大的增长。

奥布替尼（BTK抑制剂）

在中国市场上，泽布替尼除了前有伊布替尼堵截，后面还有奥布替尼追击。奥布替尼（orelabrutinib，ICP-）是由著名科学家施一公创办的诺诚健华研发，被称为潜在同类最佳（best-in-class）的治疗B细胞恶性肿瘤的BTK抑制剂。奥布替尼片已提交两个NDA（CXHS,CXHS），针对r/rCLL/SLL/MCL。国家药监局网站显示，这两个上市申请已于12月14日变更为“在审批”状态，很可能于近日获批，将成为中国第3款、全球第5款BTK抑制剂。

据诺诚健华介绍，奥布替尼具有更好的靶点选择性，仅对BTK有超过90％的显著抑制作用，而对其他激酶没有明显抑制作用。目已获批的BTK抑制剂则对BTK以外的其他激酶有明显抑制作用，从而导致较多的不良反应。奥布替尼片具有更好的生物利用度，可以实现低剂量下每日一次给药，实现血液中近％的24小时BTK靶点抑制。奥布替尼具有突出的疗效，以及与已获批BTK抑制剂相比更好的安全性（图表2）。

图表2.奥布替尼的突出的疗效与良好的安全性

来源：诺诚健华，中康产业资本研究中心

如果奥布替尼顺利在12月底获批，一方面错过医保谈判，另一方面伊布替尼和泽布替尼将至少有一个进入医保目录，那么通过低价或可取得有限的市场份额，进一步拓展市场则要等待明年年底的医保谈判，但那时3款BTK抑制剂竞争可能会导致医保支付价格的进一步降低。

阿美替尼（EGFR-TKI）

年3月，国家药监局批准豪森药业自主研发的1类化药甲磺酸阿美替尼（almonertinib，阿美乐）上市，用于治疗既往经表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗进展，且TM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。这是全球第二个获批上市的第三代EGFR-TKI，仅晚于阿斯利康的奥希替尼（osimertinib，Tagrisso/泰瑞沙）。

通过比较奥希替尼和阿美替尼的临床试验数，可见两者的各项疗效评估指标都比较接近，但是奥希替尼的安全性显著优于阿美替尼。阿美替尼可以被视为奥希替尼的me-too，能够为患者用药提供更多的选择（图表3）。

图表3.奥希替尼与阿美替尼的安全有效性比较

来源：公开信息，中康产业资本研究中心

奥希替尼于年经国家医保谈判被纳入医保目录，年谈判续约进一步降价。因为阿美替尼参加了年医保谈判，阿美替尼作为协议期内同类药，需重新确定支付标准。如果这两个药都能进入新版国家医保目录，那么预计价格将会达到新低。

恩沙替尼（ALK-TKI）

年11月，国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准贝达药业的1类化药盐酸恩沙替尼胶囊（ensartinib，贝美纳）上市，用于此前接受过克唑替尼治疗后进展或者对克唑替尼不耐受的ALK（间变性淋巴瘤激酶）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。

ALK融合是晚期NSCLC的重要治疗靶点，因为发生概率较低且预后较好，被称为“钻石突变”。ALK-TKI目前是三代同堂的竞争格局，第一代抑制剂：辉瑞的克唑替尼（crizotinib）；第二代抑制剂：罗氏的阿来替尼（alectinib）、诺华的塞瑞替尼（ceritinib）、武田的布加替尼（brigatinib）；第三代抑制剂：辉瑞的劳拉替尼（loratinib）。

目前在国内获批的ALK抑制剂已有克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼，前两个药用于一线治疗ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC，塞瑞替尼用于克唑替尼治疗进展或不耐受后的二线治疗。可见，首个国产ALK抑制剂恩沙替尼与塞瑞替尼的适应症相同，两者是直接竞争关系。今年5月，塞瑞替尼又在中国获批一线治疗。

恩沙替尼因为获批时间较晚，不符合纳入国家谈判的条件，而塞瑞替尼则需要重新确定支付标准。恩沙替尼虽然使贝达药业摆脱了单一产品埃克替尼的依赖，然而不幸错过今年的医保谈判，短期内恐怕无法迅速提振公司业绩。

氟唑帕利（PARP抑制剂）

年12月，国家药监局通过优先审评审批程序附条件批准恒瑞医药的1类化药氟唑帕利胶囊（艾瑞颐）。该药是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，用于既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCAm（胚系BRCA突变）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗。

目前，全球获批上市的PARP抑制剂共有4款，包括阿斯利康的奥拉帕利、Clovis的芦卡帕利、GSK/再鼎医药的尼拉帕利、辉瑞的他拉唑帕利。中国获批的PARP抑制剂有3款，奥拉帕利、尼拉帕利和氟唑帕利，此外还有几款处于研发后期（图表4）。除了氟唑帕利因获批较晚不符合条件，尼拉帕利作为目录外药品、奥拉帕利作为适应症调整的目录内药品，均纳入了年国家医保谈判。

图表4.国内研发进展较快的PARP抑制剂

来源：公开信息，中康产业资本研究中心

索凡替尼（多靶点TKI）

索凡替尼（surufatinib）是和黄医药自主研发的口服酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制VEGFR（血管内皮生长因子受体）和FGFR（成纤维细胞生长因子受体）来阻断肿瘤血管生成，同时通过抑制CSF-1R（集落刺激因子1受体）来调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。年12月20日，国家药监局网站显示：索凡替尼针对晚期非胰腺神经内分泌瘤（NET）的1类化药上市申请（CXHS）的状态变更为“在审批”，预计近日获批。此外，针对晚期胰腺神经内分泌瘤的上市申请（CXHS）已于今年9月获得国家药监局受理。

年我国新增NET病例例，估计患者总量共有30万例，其中约80％是非胰腺NET。目前获批的靶向药物包括苹果酸舒尼替尼和依维莫司，NET治疗领域仍然存在较多临床需求。索凡替尼治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤的NDA是基于III期研究SANET-ep。年6月，独立数据检查委员会评估认为，名患者参与的中期分析成功达到预设的主要疗效终点PFS（无进展生存期），提前终止了研究。结果显示，索凡替尼治疗组患者mPFS为9.2个月，而安慰剂组仅有3.8个月。

图表5.索凡替尼在III期临床研究中显示出疗效

来源：和黄医药，中康产业资本研究中心

丙肝领域的余晖

年诺贝尔生理学或医学奖颁给了发现并研究丙肝病毒（HCV）的三位科学家。他们的研究有力地推动了丙肝治疗药物的研发，吉利德的四代直接抗病毒药（DAA）及组合疗法，以及其他跨国药企的药物，实现了对各种基因型丙型肝炎的短期治愈。由于这些药物疗效显著，再加上血液管理规范后丙肝传播大幅减少，甚至导致丙肝用药市场大幅萎缩。

年，来自4家企业的6款丙肝治疗药参加了国家医保谈判，通过竞争性谈判，最终吉利德的丙通沙（索磷布韦维帕他韦）、夏帆宁（来迪派韦索磷布韦）、默沙东的择必达（艾尔巴韦格拉瑞韦）进入医保，平均降价幅度在85％以上。歌礼药业的达诺瑞韦钠片（danoprevir，戈诺卫）不幸谈判失败，未纳入版国家医保目录，导致股价下跌。通过争取进入地方医保，戈诺卫在年的销售额达到了1.24亿元。

截至年12月23日，已有3款国产丙肝药已经获批上市，再加上年获批的达诺瑞韦（丹诺瑞韦，戈诺卫），出现了4款国产丙肝药同台竞技的局面。这4款丙肝药主要有两方面的缺点：（1）不能单独使用，而是必须联合其他药物，其中包括比较昂贵的干扰素；（2）不能治疗全基因型慢性丙型肝炎。

图表6.国家药监局批准上市的4款国产丙肝药概况

来源：国家药监局，中康产业资本研究中心

丙肝药价格经过年医保谈判已经处于较低水平，年医保谈判随着拉维达韦、可洛派韦、达诺瑞韦及其它产品的加入，更加激烈的竞争会带来更低的价格。如果不能及时纳入医保进行放量，将会严重影响丙肝药研发企业回收研发成本的速度。

精麻领域

国内精麻领域（精神麻醉药物）在国内受到高度管制，有一定的壁垒，目前主要企业包括恒瑞医药、人福医药和恩华药业，这些企业各有特色。年国家药监局批准的精麻领域药品主要围绕这些企业展开。

图表7.年药监局批准的精麻药品

来源：国家药监局，中康产业资本研究中心

苯磺酸瑞马唑仑（GABAa受体激动剂）

年7月，人福医药的注射用苯磺酸瑞马唑仑被国家药监局批准上市，该药由人福医药和德国PaionAG公司共同开发，可用于结肠镜检查和支气管镜检查等侵入性治疗的镇静。瑞马唑仑是一种短效GABAa受体（γ-氨基丁酸A受体）激动剂，起效快且失效迅速，对呼吸系统和心血管几乎无抑制，可被氟马西尼拮抗，结合了传统使用的咪达唑仑的安全性和丙泊酚的有效性。然而，瑞马唑仑的游离碱不稳定，将其成盐，如苯磺酸瑞马唑仑则可改善稳定性。

恒瑞医药于年首次获批上市的甲苯磺酸瑞马唑仑（瑞倍宁）也是瑞马唑仑的一种盐，与人福医药的产品仅在酸根上有差别。恒瑞医药抓住PaionAG公司的专利漏洞，申请了关于甲苯磺酸瑞马唑仑的盐型专利，最终以较小的成本、相对容易地开发出一款1类新药。瑞倍宁分别于年12月和年6月获批用于胃镜检查镇静和结肠镜检查镇静。人福医药和恒瑞医药的产品都有多项临床试验在进行中，未来将会持续拓展适应症。这两款药品均已进入年国家医保谈判，直面竞争。

环泊酚（GABAa受体激动剂）

环泊酚乳状注射液（HSK，思舒宁）是海思科的首个1类创新药，年12月获批用于消化道内径检查中的镇静。思舒宁在国内开展了众多临床试验，针对的适应症包括无痛消化内镜诊疗、纤维支气管镜诊疗的镇静和/或麻醉、全身麻醉诱导和维持、ICU镇静等。

环泊酚是对经典麻醉镇静药丙泊酚的改构，安全性耐受性良好，药效活性约为丙泊酚的5倍；快速平稳起效，苏醒迅速且完全，注射痛发生率极低；对呼吸的影响优于丙泊酚，对心率和血压的影响不劣于丙泊酚，脂质输入量小于丙泊酚。环泊酚作为丙泊酚的me-better，海思科预计其在国内的市场规模有望超过30亿。

其他创新化药

年国家药监局批准的1类创新化药除了以上介绍的肿瘤领域、丙肝领域和精麻领域，还有其他两款产品：苯环喹溴铵鼻用喷雾剂、先声药业的依达拉奉右旋莰醇注射液。

图表8.年国家药监局批准的其他创新化药

来源：国家药监局，中康产业资本研究中心

苯环喹溴铵（M胆碱能受体拮抗剂）

年3月，苯环喹溴铵鼻喷雾剂被药监局批准上市，用于改善变应性鼻炎（过敏性鼻炎）引起的流涕、鼻塞、鼻痒和喷嚏症状。该上市申请由固安世桥制药和银谷制药联合提交，银谷制药为该药的上市许可持有人（MAH）。

据统计，目前我国约有1.5亿成人受到鼻炎困扰，其中中重度过敏性鼻炎患者超过万人。苯环喹溴铵作为一种国际领先的新型、高选择性的M胆碱能受体拮抗剂，为过敏性鼻炎患者提供了新的用药选择。此外，银谷制药正在开展苯环喹溴铵吸入用气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）的临床试验。

依达拉奉右旋莰醇注射用浓溶液

年8月，国药监局批准先声药业的依达拉奉右旋莰醇注射用浓溶液，用于治疗缺血性卒中。该药是急性缺血性卒中药物依达拉奉注射液的升级品种，是依达拉奉和右旋莰醇以4:1的质量比组成的组合疗法。其中，依达拉奉是抗氧化剂和自由基清除剂，右旋莰醇抑制脑缺血再灌注导致的炎性细胞因子和炎性蛋白的表达。

该组合疗法可显著降低和改善急性缺血性脑卒中引发的神经损伤。一项约名急性缺血性脑卒中患者参与的III期研究（CTR）表明，对比依达拉奉注射液，组合疗法显示出明确的疗效优势、相似的安全性，并将治疗窗从24小时延长至48小时。

创新生物药

年国家药监局并未批准新的1类生物药（拒绝了注射用重组人纽兰格林的上市申请），但是百济神州的替雷利珠单抗、恒瑞医药的卡瑞利珠单抗分别提交了几个新适应症的上市申请。此外，有多款生物类似药获批（原2类治疗用生物制品），包括信达生物的利妥昔单抗、贝伐珠单抗、阿达木单抗，复宏汉霖的曲妥珠单抗、阿达木单抗。

结语

国家药监局首次批准的国产1类创新药数量从开始持续攀升，预计年将会达到13个左右，再创新高。然而，需要注意的是，药监局频繁使用了特殊审评审批程序，包括优先审评审批和附条件批准。附条件批准缩短了创新药的研发进程，将更多创新药更快地推向市场。此外，国产创新药几乎都是基于已知靶点开发me-too或me-better药物，上市后通常会面临同类产品的竞争。但是，应当看到，快速上市的国产仿创新药在通过医保谈判降价后，将给患者带来更多的选择。