引言
BEAM方案是淋巴瘤患者的经典预处理方案。近期一项回顾性研究显示，-年间淋巴瘤患者BEAM方案的使用率占13.4%，而在-年间，BEAM方案的使用率已高达64.1%，可见其广泛地被用于淋巴瘤患者的治疗。通过BEAM预处理联合自体造血干细胞移植（ASCT）治疗，可使复发/难治非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的5年无进展生存（PFS）率达46%，复发/难治经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的3年PFS率达70%-76.5%，实现了显著的生存获益。然而近年来，由于卡莫司汀（BCNU）的缺货，许多中心开始探索新的预处理替代方案。
值此之际，我们特地邀请了中国医院（中国医学科学院血液学研究所）邹德慧教授来为我们介绍并解读新鲜出炉的GBM预处理方案治疗淋巴瘤的研究进展，以飨读者。该文章已于.04.07发表在国外BoneMarrowTransplant杂志。
作者
刘慧敏1,刘薇1,李茹1,焦阳1,黄文阳1,易树华1,吕瑞1,邓书会1,安刚1,王婷玉1,隋伟薇1,傅明伟1,赵耀中1,邱录贵1,邹德慧1.
作者及单位
1中国医院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液病临床研究中心，海河细胞生态实验室天津，
研究背景
卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）预处理治疗后行ASCT已被广泛用于化疗敏感的NHL和HL患者。然而，年，卡莫司汀在中国各地供应量不足；因此，我们开始研究BEAM的替代预处理方案。
一项临床前研究表明，吉西他滨、白消安和美法仑（GBM）联合治疗对淋巴瘤细胞系的增殖具有协同抑制作用。进一步研究表明，GBM是一种可行的预处理方案，对一系列恶性淋巴瘤具有显著疗效，且安全耐受；与BEAM方案相比，GBM方案预处理可显著延长原发难治或复发cHL患者的2年的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。
基于这些数据，我们开始探索GBM预处理方案在淋巴瘤患者ASCT中应用的可行性。然而，由于-年中国尚未上市静脉美法仑，常规以环磷酰胺替代；因此，我们也探索了吉西他滨、白消安和环磷酰胺联合的GBC方案。
研究入组情况
本研究中，纳入了.05-.04期间于本中心接受GBC或GBM预处理后行ASCT治疗的91例淋巴瘤患者，其中GBC组71例患者，GBM组20例患者。患者的主要临床特征详见表1。
表1.患者特征
ASCT前通过PET/CT对移植前状态进行评估。33例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者、15例套细胞淋巴瘤（MCL）患者和8例外周T细胞淋巴瘤（PTCL）患者属于一线治疗组，而12例HL患者和9例LBCL患者则属于非一线治疗组。33例接受一线ASCT的LBCL患者，大部分为中高危或高危（aaIPI=2-3）患者同时伴有双打击或双表达或中期PET评分阳性（Deauville评分4分）。该研究得到了中国医院（中国医学科学院血液学研究所）伦理委员会和人类研究委员会的批准。所有患者在移植前均签署了书面知情同意书。
研究方案设计
与MDAnderson中心原方案相比，我们调整了剂量，主要是因为我们预实验最初应用原剂量时毒性较大。GBC方案：吉西他滨（75mg/m2负荷量，mg/m2连续输注3h，-7d、-3d），白消安（mg/m2，-7d、-6d、-5d）和环磷酰胺（50mg/kg，-3d、-2d），或GBM方案：美法仑（60mg/m2，-3d、-2d），余同前。第0天时输注外周血自体造血干细胞。
研究结果分析
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生存情况
中位随访21个月，所有患者预期的36个月的PFS和OS率分别为87.0%和93.0%。5例患者（5.5%）死亡：4例死于疾病进展，1例死于暴发性肝衰竭（发生于GBC/ASCT治疗后的17个月）。
在所有患者中，64例（70.3%）为一线治疗，包括55例完全缓解（CR）和9例部分缓解（PR）患者；而27例患者（29.7%）为二线治疗或更晚，包括21例CR，5例PR，以及1例疾病稳定（SD）患者。
我们观察到，与非一线治疗组相比，一线治疗组的预期36个月PFS率较高（91.8%vs74.4%，P=0.），OS未体现出差异（92.%vs92.%，P=0.）。在移植时处于CR和PR/SD的患者中，我们观察到组间的PFS和OS均没有差异。移植时CR患者和移植时PR/SD患者的预期36个月PFS率分别为87.0%和86.7%（P=0.），预期36个月OS率分别为93.1%和93.3%（P=0.）。
图1.以GBC/GBM为ASCT前预处理的恶性淋巴瘤患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）曲线
(a、b)Kaplan-Meier估计的总体人群移植后36个月的PFS率与OS率；（c、d）Kaplan-Meier估计的一线治疗组和非一线治疗组患者移植后36个月的PFS率与OS率；(e、f)Kaplan-Meier估计的移植时达CR和PR/SD患者移植后36个月的PFS率与OS率
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血液学植入情况
移植的中位CD34+细胞数为3.07×/kg（范围：0.71-21.33×/kg）。所有使用剂量调整后的GBC/GBM预处理方案治疗的患者均实现了清髓。中位的中性粒细胞植入时间为10天（范围：8-28d），血小板植入时间为11天（范围：0-63d）。没有患者出现植入失败。
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安全性
研究期间没有发生肝静脉闭塞病（VOD）和治疗相关死亡。所有患者均出现了粒细胞减少、贫血和血小板减少。III-IV级毒性包括中性粒细胞减少（%）、血小板减少（%）、贫血（81.3%）、口腔黏膜炎（45.1%）、肝病（23.1%）、腹泻（19.8%）、恶心（14.3%）、呕吐（4.4%）、出血（4.4%）、发热（1.1%）和皮疹（1.1%）。
研究结论
我们证明了GBM/GBC预处理方案后行ASCT在恶性淋巴瘤患者治疗中是可行的，且毒性可耐受。我们认为该方案是ASCT经典预处理方案的一个可行的替代方案。
作者简介
刘慧敏医师
医学博士
中国医院淋巴瘤诊疗中心，主治医师
毕业于中国医院，医学博士
美国国立卫生研究院（NIH），联合培养博士研究生
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员
主要研究方向为侵袭性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、自体造血干细胞移植等的临床与基础
参与多项国家自然科学基金课题
发表多篇SCI论文
点评专家
邹德慧教授
主任医师、硕士、硕士研究生导师
中国医院（中国医学科学院血液学研究所）
淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
中国老年医学会血液学分会常委
中国老年肿瘤学会淋巴血液专业委员会委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员
《中华血液学杂志》通讯编委
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
专家点评
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BEAM方案是当前淋巴瘤患者应用最为广泛的预处理方案。然而，BCNU的缺货已成为一个全球性问题，这意味着我们需要不断地去探索更优的淋巴瘤ASCT的预处理替代方案。既往国内外各中心已有多种方案的探索，包括基于洛莫司汀、福莫司汀、苯达莫司汀的预处理方案（LEAM、FEAM、BeEAM、CBeV）、基于塞替派的预处理方案（TEAM、TECAM、TBC）以及基于白消安的预处理方案（BuCyE、BuEM）等。然而，由于缺乏前瞻性对照研究，目前尚未显示哪种预处理方案疗效更优。
既往的体外实验显示，GBM三药联合具有协同作用；MDAnderson中心的前期临床数据也显示，与同期BEAM方案队列相比，GBM三药联合预处理治疗复发难治cHL患者生存更优且耐受性可。因此，我们开始探索GBM预处理方案在中国淋巴瘤患者人群中的安全性和有效性。在临床应用过程中，我们发现采用国外研究剂量治疗时，中国患者的耐受性普遍较差，因此，我们进行了剂量调整，减少了吉西他滨和白消安的用量；经过剂量调整后，患者的安全性得到了显著提高，而且仍然实现了%清髓，复发率很低。
基于前期的成功探索，我们中心开始广泛使用GBM方案治疗淋巴瘤患者，并进行了相关数据分析。通过观察发现，该方案不仅对cHL患者治疗有效，对NHL患者治疗亦有不错的疗效；不仅对移植前疗效评估为CR的患者治疗有效，大多数PR/SD的患者在移植后也获得了疾病缓解（13/15，86.7%）。此外，大家更为关心的是不良事件的发生情况，在本研究期间，没有发生VOD与治疗相关死亡；常见的不良反应为口腔黏膜炎与肝病，且多为一过性损害，整体患者耐受性良好。
因此，我们认为GBM方案可作为ASCT经典预处理方案的替代方案！未来，我们也将不断探索与优化ASCT各个环节，努力为淋巴瘤患者带来更长的生存获益！
参考文献：
Liu,H.,Liu,W.,Li,R.etal.Agemcitabine-basedregimenfollowedbyautologousstemcelltransplantationshowhighefficacyandwelltoleranceinmalignantlymphoma.BoneMarrowTransplant().
