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AACRabs/20：微卫星不稳定子宫内膜癌患者对帕博利珠单抗原发耐药性的预测因素分析
领域：子宫内膜癌
题目：Predictorsofinnateresistancetopembrolizumabinpatientswithmicrosatelliteinstability-highendometrialcancer
小结：
1）尽管FDA已批准帕博利珠单抗用于微卫星高度不稳定性（MSI-H）/错配修复缺陷型实体瘤，但大约一半的MSI-H子宫内膜癌患者是难治性的。我们试图评估治疗前MSI-H子宫内膜肿瘤样本，以检查与帕博利珠单抗耐药相关的肿瘤微环境（TME）中的细胞亚群差异。
2）根据IRB批准的方案，从MD安德森癌症中心获得了接受帕博利珠单抗治疗的MSI-H子宫内膜癌患者的存档肿瘤样本。确定了21名患者，收集了治疗前的存档肿瘤样本，并提交用于RNA-seq和质谱流式细胞术成像（IMC），并使用优化的38抗体组来识别与治疗反应相关的预测性免疫基因组特征和细胞亚群。
3）在接受帕博利珠单抗治疗的21名患者中，有14名应答者和7名无应答者。基于转录组特征，观察到TME异质性。14名应答者由免疫学“hot”（5/5；%）、“cold”（6/8；75%）和“warm”TME（3/8；37.5%）的样本组成，而7名无应答者仅由“cold”（2/8；25%）和“warm”（5/8；62.5%）TME样本组成。与应答者相比，无应答者样本中的成纤维细胞和内皮细胞转录组特征富集（p=0.），并随着应答强度的降低而增加。对20名患者的存档组织进行IMC，结果显示激活的成纤维细胞（SMA+、MFAP5+）和内皮细胞（CD31+）数量增加的趋势相似。此外，与应答者相比，无应答者肿瘤（p=0.）和基质（p=0.）中的总调节性T细胞（CD4+、FOXP3+）显著更高。并且与应答者相比，在无应答者的肿瘤（p=0.）和基质（p=0.）中观察到显著更高的活化调节性T细胞（CD4+、FOXP3+、CD25+）。在应答者和非应答者之间观察到总CD8+T细胞和亚群丰度相似。
4）MSI-H子宫内膜TME具有异质性。TME中成纤维细胞、内皮细胞和调节性T细胞的增加与对帕博利珠单抗的先天性耐药性相关。旨在减少这些细胞亚群的治疗可提高患者对PD-1抑制剂的敏感性。当然，仍需要进一步的研究来验证这些发现。
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