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Epcoritamab在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出良好的疗效和安全性
Acalabrutinib联合Venetoclax/Obinutuzumab一线治疗CLL显示出有前景的活性
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Dr.Shah谈FDA批准brexucabtagneautoleucel治疗复发/难治性B细胞急性淋巴细胞白血病
?Epcoritamab在复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中显示出良好的疗效和安全性
MartinHutchings,MD,PhD，
医院血液科
根据发表在《柳叶刀》杂志上的一项1/2期研究(NCT)的结果，复发性/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者接受Epcoritamab皮下给药具有可控的毒性特征，并发现在经过多种既往治疗的患者中引起令人鼓舞的缓解。
在复发性/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者中，epcoritamab在接受0.76-12mg剂量范围药物治疗的患者中引起的总缓解率(ORR)为13%(95%CI，2%-38%)。在接受12mg至60mg剂量范围的患者中，ORR更高，为68%(95%CI，45%-86%)。当给药剂量为48mg时，ORR升至88%(95%CI，47%-%)；当给药剂量范围为48mg至60mg时，ORR最高，为91%(95%CI，59%-%)。
10例接受≥0.76mgepcoritamab治疗的可评价复发性/难治性滤泡性淋巴瘤(FL)患者的ORR较高，为90%(95%CI，55%-%)。在接受12mg至48mg全剂量药物的5例可评价患者中，ORR为80%(95%CI，28%-99%)。
此外，4例可评价的套细胞淋巴瘤(MCL)患者中有2例对epcoritamab（剂量范围为0.76mg至48mg）产生缓解。在3例高级别B细胞淋巴瘤患者中，1例接受全剂量6mg的患者达到部分缓解，1例接受6mg剂量的患者达到疾病稳定，1例接受0.12mg剂量的药物后出现疾病进展。
值得注意的是，该药物未报告剂量限制性毒性(DLT)，尚未达到最大耐受剂量，48mg全剂量被确定为推荐的2期剂量。因此，该试验达到了其主要终点。
“Epcoritamab显示出强效、单药、抗肿瘤活性和总体可管理的安全性特征，”研究第一作者、医院血液科MartinHutchings博士及其同事写道。“再加上epcoritamab的作用机制和易于给药，这些发现对于复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者是非常令人鼓舞的。”
Epcoritamab是一种全长IgG1双特异性抗体，来源于人源化小鼠抗人CD3单克隆抗体和人抗CD20单克隆抗体。该药物是通过受控的抗原结合片段-臂交换方法开发的，该方法利用了称为DuoBody的技术平台，允许保留天然IgG1结构和与新生儿Fc受体的正常结合，转化为较长的半衰期。
临床前数据表明，epcoritamab对CD20阳性恶性B细胞具有强效的选择性T细胞介导的细胞毒活性。2项体内研究的结果表明，当药物经皮下给予食蟹猴时，动物的B细胞耗竭延长程度与静脉制剂相似。
值得注意的是，由于与静脉制剂相比，皮下给药导致细胞因子峰值水平延迟和降低，因此该给药途径可能降低细胞因子释放综合征(CRS)的风险。
研究者启动了首次人体1/2期剂量递增和扩展试验，以进一步检查皮下epcoritamab治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤患者的情况。
为符合研究剂量递增部分的入组条件，患者需年满18岁且患有复发性、进展性或难治性CD20阳性成熟B细胞非霍奇金淋巴瘤，包括新发或转化的DLBCL、高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、FL、MCL、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和边缘区淋巴瘤(MZL)。
此外，患者需要既往接受过含抗CD20单克隆抗体的治疗方案，疾病可测量，ECOG体能状态为0-2，肝肾功能可接受。他们不能符合接受现有的标准选择的条件。
在研究的1期剂量递增部分，采用递增方法对患者皮下给予epcoritamab。在2周内给予预定的预充或中间剂量，随后给予各队列范围为0.mg-60.0mg的全剂量。研究者使用该策略来减轻CRS的严重程度。
受试者在第1周期第1天给予初始剂量的药物，在第1周期第8天给予中等剂量；后者以1.5mg全剂量水平引入，以弥补初始剂量和全剂量之间的间隙。此外，在28天治疗周期内给予1mLepcoritamab，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，给药方案如下：周期1和周期2第1、8、15和22天每周给药一次；周期3-6第1和15天每2周给药一次；周期7开始每4周给药一次，第1天给药。
值得注意的是，在前4次药物注射前，给予患者皮质类固醇、退热药和抗组胺药预防性治疗；这些治疗也在第2周期按需给药，以进一步减轻CRS的严重程度。患者还在第1周期首次和第二次给药后住院至少72小时。
允许患者接受合并用药或支持性治疗，如生理盐水输注、全身性糖皮质激素、抗组胺药、退热剂药物、血管加压素或血管加压药、低流量或高流量氧气或正压通气支持或静脉内托珠单抗(Actemra)治疗CRS。
试验剂量递增部分的主要终点是确定epcoritamab的最大耐受剂量和该药物的推荐2期剂量。
共有73例患者入组试验的剂量递增部分，68例患者接受完整剂量≤24mg(n=53)、48mg(n=12)或60mg(n=3)的epcoritamab。在接受治疗的患者中，68%患有DLBCL，18%患有FL，6%患有MCL，4%患有高级别B细胞淋巴瘤。原发性纵隔B细胞淋巴瘤、SLL和MZL各1例。
94%的患者ECOG体能状态为0或1，所有患者抗CD20单克隆抗体治疗难治或治疗后复发。此外，99%的患者既往接受过化疗。既往接受的中位治疗线为3，其中85%的患者报告对其接受的最后一线全身治疗难治。9%的患者既往接受过CAR-T细胞治疗。
在数据截止日期年1月31日时，22%接受epcoritamab治疗的患者仍在接受治疗。大多数患者(68%)因疾病进展而停药。无患者因治疗相关毒性中止治疗，但1例患者因不相关的致死性不良反应（AE；COVID-19相关感染性肺炎）中止治疗。
关于安全性，药物治疗期间最常报告的毒性包括发热（69%，主要与CRS相关(59%)）以及注射部位反应（47%，包括触痛、发热、红斑、瘙痒和疼痛）。大多数(91%)发热病例为1级或2级，除1例注射部位反应外，所有注射部位反应均为1级(97%)。
68%的患者发生严重AE，其中最常见的是发热和肺炎。28%的患者发生了被确定与治疗相关的发热严重AE。
此外，所有不同给药组均报告了CRS，但所有病例的严重程度均为1级或2级，并被确定为可管理。首次epcoritamab预激给药后至首次CRS效应发生的中位时间为1.4天（0.9-3.1天）。给予全剂量药物后，至发作的中位时间为1.8天（0.8-3.1）。该效应的发生率和严重程度未随药物剂量增加而增加。
首次预激给药后发生的病例中，最长CRS反应的中位至缓解时间为1.0天（0.5-2.0）；首次全剂量给药后发生的病例中，中位至缓解时间为2.2天（范围：0.9-4.6）。
与CRS相关的最常见症状包括发热(59%)、低血压(24%)、缺氧(18%)、心动过速(15%)和寒战(10%)。
接受24mg或更低剂量药物的4例患者出现确定可能与研究药物相关的神经系统症状，包括1级部分性癫痫发作、1级失写症、3级睡眠过度和3级意识模糊和意识水平下降。
“Epcoritamab目前正在一系列试验中进行研究，包括其他1/2期研究，在复发或难治性以及既往未经治疗的患者中，作为单药或与其他抗淋巴瘤疗法联合治疗一系列组织学类型的B细胞非霍奇金淋巴瘤。”研究作者总结道。
记者：KristiRosa
?Acalabrutinib联合Venetoclax/Obinutuzumab一线治疗CLL显示出有前景的活性
MatthewS.Davids,MD,
MMSc，DanaFarber癌症研究所临床研究和淋巴瘤项目主任
根据LancetOncology上发表的一项2期试验(NCT)的数据，由acalabrutinib(Calquence)、venetoclax(Venclexta)和obinutuzumab(Gazyva)组成的一线三药联合组合被证明在治疗慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者时具有高度活性且耐受性良好。
结果显示，在第16周期开始时骨髓中达到完全缓解(CR)和检测不到微小残留病(MRD)的患者比例为38%(95%CI，22%-55%；n=14/37)。但是，由于该比率低于备择假设（设定为60%），该研究未达到其主要终点。
MRD不可检出的CR率从周期8开始时的14%(n=5/37)变为周期16开始时的38%(n=14/37)；值得注意的是，这些患者继续处于CR状态，在周期25开始时MRD不可检出。在5例达到CR且检测不到MRD的患者中，所有患者均患有IGHV-未突变疾病，1例患有TP53-异常疾病。
“我们发现，acalabrutinib、venetoclax和obinutuzumab是既往未接受过治疗的高危疾病患者的一种无化疗的积极治疗选择，”主要研究者、DanaFarber癌症研究所临床研究和淋巴瘤项目主任MatthewS.Davids博士及其同事写道。“安全性特征有优势，3级或以上不良反应[AE]的发生率较低，很少发生肿瘤溶解综合征[TLS]，4周venetoclax递增更方便。”
BTK和BCL-2抑制剂在CLL治疗模式中的出现改变了对该人群的治疗，但这些药物在一线治疗中的使用提供了不错的获益。研究表明，当BTK抑制剂（如acalabrutinib）与或不与抗CD20抗体联合给药时，可引起持久缓解；然而，这需要持续治疗，这与某些安全性风险和经济毒性相关。
尽管venetoclax加obinutuzumab治疗已被证明对TP53或IGHV突变疾病风险较高的患者有益，但改善空间仍然存在。此外，尽管已在一线治疗中探索了由伊布替尼(Imbruvica)、venetoclax和obinutuzumab组成的新型三药联合治疗的固定持续时间，但毒性挑战阻止了该方案在有合并症的老年患者中的扩展使用。
因此，研究者假设，由特异性更高的BTK抑制剂acalabrutinib+venetoclax和obinutuzumab组成的联合治疗可以作为MRD指导的、有时间限制的方案给药，将对更广泛的CLL患者人群产生深度缓解和有利的耐受性，即使被认为是高危疾病。
单组、开放标签2期试验入组了来自Dana-Farber癌症研究所或BethIsraelDeaconess医疗中心的患者，这些患者被诊断为既往未经治疗的CLL或需要初始治疗的小淋巴细胞白血病，年龄至少18岁，ECOG体能状态为0-2，疾病可测量。
患者还需要总胆红素≤正常上限(ULN)的1.5倍，天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5倍ULN，肌酐清除率≥50mL/min，中性粒细胞绝对计数≥个细胞/mm3，血小板计数≥50,/mm3。
研究参与者接受28天周期的治疗。在第一个周期中，患者口服acalabrutinib，每日两次，剂量为mg。在第2周期第1天开始静脉注射(IV)obinutuzumab，第1天给予mg，第2天给予mg，第8天给予0mg，第15天给予0mg；该药物与连续acalabrutinib联合给药。在第3-7周期的第1天，继续以0mg剂量给予Obinutuzumab。
在第4周期第1天，以加速递增方式开始口服venetoclax，从第1天20mg、第2天至第7天50mg、第8天至第14天mg、第15天至第21天mg和第4周期第22天mg/天开始。
在第4周期第1天开始venetoclax治疗时确定为TLS高风险的患者需要住院接受20和50mg剂量的药物。在第4周期开始时，TLS风险较低或中等的患者能够根据临床医生的选择在住院或门诊开始venetoclax治疗。
当患者在周期7结束时接受obinutuzumab时，他们继续接受acalabrutinibmg每日两次和venetoclaxmg每日一次，直至完成15个周期的治疗。然后，如果患者在周期16开始时达到CR且骨髓中检测不到MRD，则能够中止双药治疗方案。如果未达到这一标准，患者将继续接受双联治疗，直至周期25开始。
值得注意的是，患者在接受研究药物期间需要接受复方磺胺甲恶唑和阿昔洛韦预防治疗。发生中性粒细胞减少症的患者能够接受聚乙二醇非格司亭(Neulasta)或非格司亭(Neupogen)。
试验的主要终点是第16周期开始时骨髓中检测不到MRD的CR率，次要终点包括第8和25周期开始时骨髓中检测不到MRD的CR率、第16周期开始时部分缓解率和CR率、骨髓和外周血中检测不到MRD、最佳总缓解率、最佳CR率、骨髓和外周血中检测不到MRD的最佳总缓解率以及已确定的疾病预后因素与缓解率和检测不到MRD之间的联系。
其他终点包括第16周期开始时的治疗中止率，以及第8、16和25周期开始时外周血和骨髓中检测不到MRD之间的相关性。预先设定的次要终点
