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淋例尽致PD1抗体在淋巴瘤中的治疗进展 [复制链接]

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编者按

淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一,为提升临床医生的诊断思维与治疗理念,给淋巴瘤患者带来更合理的精准化治疗方案,帮助患者实现更好的生存,由中国抗癌协会(CACA)与大医编医学媒体联合主办,百济神州赞助的“淋例尽致?淋巴瘤直播间”栏目于8月11日线上开展。本次会议由医院的黄慧强医院的李文瑜教授担任主席,邀请到医院、中山大学肿瘤防治中心、医院和浙江大学医院等的多位专家进行病例分享,并就患者治疗方案预后情况进行讨论。

黄慧强教授

主任医师、医学博士、博士生导师

中山大学肿瘤防治中心大内科副主任

中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委

CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

中国老年保健协会主委

广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委

广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

李文瑜教授

主任医师、硕士生导师、医学博士

医院肿瘤中心-淋巴瘤科-行*主任

广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员

广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员

广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员

广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委

美国血液协会会员

CACA青年委员会委员

PD-1抗体在淋巴瘤的治疗进展

医院的武莉丽教授介绍了年EHA/ASCO会议关于PD-1抗体在淋巴瘤的治疗进展。PD-1单抗单药或联合化疗或靶向药治疗R/RcHL都具有显著疗效,对于复发或纳武利尤单抗单药治疗无反应的R/RcHL患者,PD-1单抗联合化疗或靶向治疗有效安全。联合治疗在预后不佳的人群中可作为异体造血干细胞移植之前的“过渡疗法”。替雷利珠单抗在R/RPTCL患者中显示出抗肿瘤活性,总体ORR20.5%,中位DOR为8.2个月,中位TTR为2.9个月,耐受性良好。PD-1单抗联合表观遗传学疗法在重度治疗的PTCL和CTCL患者中具有高度活性且安全。替雷利珠单抗治疗R/R结外NK/T细胞淋巴瘤ORR31.8%,CR为18.2%,中位PFS2.7个月显示出初步疗效,且耐受性良好。含PD-1单抗的方案对R/RGZL患者可能有效,含纳武利尤单抗治疗后ORR达%,CR57%,PR43%,1年OS率和PFS率分别为80%和55%。

专家点评

医院李志铭教授:

维布妥昔单抗和PD-1单抗序贯使用好还是联合使用好?武莉丽教授:PD-1单抗临床试验表明CR率和PFS率优于CD30单抗,但是研究较少,仍有待研究,CD30单抗毒副作用可能还是略低于PD-1单抗,患者身体可以接受的情况下(年轻),有高危因素的2药联合可能对患者更有利。

医院夏忠军教授:

PD-1单抗如何与现有已知的药物联合组合以发挥更好疗效?尤其是外周T细胞淋巴瘤。武莉丽教授:外周T细胞淋巴瘤具体细分为30余种分型,还是要看具体亚型,明确通路,才能更准确地用药,PD-1单抗联合西达本胺可能会有更好的疗效。

向死而生:当HLH遇上PD-1单抗

来自中山大学肿瘤防治中心的高岩教授分享了一例HLH。该患者实验室检查三系下降。骨髓流式:部分细胞为恶性NK/T细胞;骨髓病理活检:CD56(少量+),EBERs(+);左颈部淋巴结活检病理:CD56(散在+),EBERs(+)。考虑为外周T细胞淋巴瘤。左颈部淋巴结符合EBV+淋巴组织增生性疾病,NK/T细胞淋巴瘤可能性大。诊断为EBV+淋巴组织增生性疾病(倾向NK/T细胞淋巴瘤)IVb期,PINK-E=4分,嗜血细胞综合征,持续发热,三系下降等。Pegaspargase+EPOCH*1,治疗非常有效,脾脏明显缩小,骨代谢降低,但发热未控制,EBV-DNA下降不明显,P-Gemox*2EBV-DNA无明显改变,Chidamide*8月,口服7天后发热消失,EBV-DNA稳定下降。ASCT:ASCTBM阴性,NGS:DDX3X突变,EBV-DNA3.35*。ASCT后骨髓重建良好,沙利度胺维持治疗,仍间断发热,EBV-DNA1.12*。后反复发热,全身皮肤及巩膜黄染,肝脾肿大,双下肢可见散在出血点,胆红素明显上升,血小板下降。肺部穿刺活检:结外NK/T细胞淋巴瘤累及肺,PD-1(-),PD-L1(90%+)。HLH94方案,效果不好,黄疸加重,各项指标恶化。PD-1单抗治疗,EBV-DNA1.7*降低至0(第4个月),8周后CR,实验室检查及骨髓功能逐渐恢复。

专家点评

医院姜义荣教授:

西达本胺的使用的剂量是多少?胃肠道反应较重如何控制?高岩教授:30mg/周*2次,患者也出现了毒副反应,后期减量至20mg。姜义荣教授:病人缓解后,PD-1单抗是否要维持?高岩教授:不同研究结论不同,暂无确切答案,根据经验大概1年以上。

浙江大学医院张瑾教授:

患者嗜血细胞综合征是EBV-DNA本身的原因还是肿瘤导致的?高岩教授:嗜血细胞综合征会导致细胞因子风暴,免疫系统混乱,研究表明,PD-1单抗可清除血浆及细胞内的EBV病毒,PD-1单抗可使CD8的功能恢复。该患者是有肿瘤复发,和肿瘤相关,不是单纯EBV-DNA导致的。

一例晚期NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的治疗

医院的郭汉国教授分享了一例晚期NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的病例,该病例行腹股沟淋巴结穿刺,病理示:NK/T细胞淋巴瘤,TIA-1、GranzymeB、CD3(+),EBER(+)。双侧颈部、腹股沟均可触及肿大淋巴结,大小约1.5cm。病理会诊结果:镜下∶淋巴结穿刺组织,滤泡结构破坏,可见肿瘤细胞浸润,瘤细胞中等大小,可见淡染或透亮胞浆,核卵圆形或不规则形,核仁不明显;周边脂肪组织可见肿瘤浸润。EBV原位杂交:肿瘤细胞EBERs(+++)。免疫组化结果:CD56(+++);TIA1(+++);GrB(+++);Perforin(+/-);TCRBF1(++);CD3(+++);Ki-67(60%+)。诊断:非霍奇金淋巴瘤,NK/T细胞淋巴瘤,鼻型。影像学检查结果:患者颈部、腋窝、腹膜后都有多发肿大的淋巴结。这位病人的诊断比较明确:1.发热;2.脾大;3.三系减低;4.FIB减低;5.铁蛋白升高;6.骨髓可见吞噬现象。诊断为嗜血细胞综合征。基础疾病是一个NK/T细胞淋巴瘤ⅢS期。予PD-1抑制剂+培门冬酶((培门冬酶IU分3部位注射)iu肌肉注射qdd1)+GEMOX(吉西他滨针(健择)(进)mg接瓶-20qdd1,8;奥沙利铂针(乐沙定)(合)mg接瓶-20qdd1)治疗,1周期治疗后患者体温恢复正常,血象较前回升,转氨酶恢复正常。四个周期后全身浅表淋巴结缩小,评价为CR。病人现已予5周期PD-1抑制剂+P-Gemox方案治疗,患者一般状态佳,恢复正常工作,EBV-DNA已持续阴性。

专家点评

中山大学肿瘤防治中心黄河教授:

目前有一定理论支持PD-1在嗜血综合症的使用实例,未来究竟有没有预示PD-1疗效非常好的指标呢?比如NK/T,需要哪些指标可以指导我们用PD-1有可能利大于弊。李文瑜教授:对于NK/T细胞淋巴瘤,我们认为放疗,培门冬酶,还有PD-1都是治疗上的里程碑。尤其对于晚期NK/T细胞淋巴瘤,PD-1是非常有效的,以我们自己的经验来说大部分病人是有效的。黄慧强教授:任何一个药物都不可能对所有病人有效,但总体来讲,NK/T细胞淋巴瘤大部分病人PD-L1都有表达,所以临床上获益概率比较高。

汕头大医院陶红芳教授:

对晚期NK/T细胞淋巴瘤病人,自体造血干细胞移植的价值还在不在?用PD-1能够维持治疗的话,是否需要自体干细胞移植?怎样来平衡PD-1治疗跟自体干细胞移植或者早期异基因造血干细胞移植?李文瑜教授:若病人晚期效果不好,我们还是做造血干细胞移植,做完之后我们再用PD-1维持一段时间。我们晚期的病人也做过异基因移植,但是NK/T淋巴瘤病人排异反应特别特别大,病人的生活质量不好,OS也并不是特别长。黄慧强教授:我们目前大部分的NK/T病人都是在非嗜血状态下移植字体进行自体造血干细胞移植,晚期病人,或者是第一次复发,第二次复发,常规化疗达到了接近CR或CR的时候,来做自体造血干细胞移植,目前这样的病例大概二十多例,疗效是明显的。

分子靶向治疗时代下复发难治PCNSL诊疗进展

医院的余海峰教授分享了分子靶向治疗时代下复发难治PCNSL诊疗进展,该病例为原发性中枢神经系统弥漫大B淋巴瘤,行6周期R-MA方案化疗+6周期A-rac鞘内注射治疗。4周期后疗效评价CR。后出现左眼视物模糊。头颅MR提示:左侧枕叶异常强化病灶,结合病史考虑恶淋。行MTX+伊布替尼化疗∶MTX4.7gdQ2W*7次,伊布替尼mgQD。疗效评价CR。患者逐渐出现行走障碍伴记忆力、认知功能下降。脑增强MR示两侧叶及胖胝体膝部淋巴瘤,考虑疾病复发。予四线化疗2次:VP-mgd1-3,PRD55mgd1。PD-mgd2·疗效评价FD。神经精神症状进一步加重。,行4周期PD-mgdW。来那度胺25mgd1-21Q4W。化疗一次目前一般情况良好。生活自理,认知、意识等均完全正常。治疗情况总结:初治替莫唑胺没有太大用,复发后用RMA方案加鞘注维持了一年,然后用伊布替尼加MTX达到了CR进行采干,然后进行移植,移植之后再次复发。短时间内再次复发,用了PD-1加IAE方案效果不佳,然后加上用PD-1加来那度胺,到目前为止已经用了五个周期。基本上达到了非常好的状态。

专家点评

广州医院柳子川教授:

之前对于中枢淋巴瘤我一直不把PD-1做首选,而且这个病人MYD88,我会首选伊布替尼或者BTK抑制剂泽布替尼都是可以使用的。我还真没有想到PD-1在中枢淋巴瘤居然获益比较明显,医院团队组也对中枢淋巴瘤做了放疗的要求,放疗是尽快提前或者是尽早介入会比较好一点。

医院吴裕丹教授:

对于徐教授的病例,作为原发中枢他们是非常成功的。因为原发中枢的弥漫大B其实比较难治,很多方案维持的时间不长,一年多就复发了,他们随后给了化疗,用了伊布替尼,维持也不长五个月以后又复发了,这个病人又给了PD-1加来那度胺,也获得了一个很不错的效果。

医院许昕教授:

余老师这个病例,就在这么多线治疗,包括移植后都在进展,然后用了PD-1加来那度胺这个方案,效果挺好的,不知道这样的两个免疫药物的联用,除了在您这个病例以外,对各种类型的淋巴瘤,难治的、复发的淋巴瘤在文献上获益的支持情况如何,或者您的经验上能不能给我们介绍。余海峰教授:这是病例是我用PD-1的第一个病人,也是没有选择了我们才用的,PD-1在中枢里面的文献比较少,样本很小只有几例患者,其中一部分病人取得了比较好的效果。

小结

PD-1单药或联合用药治疗R/RcHL、R/RPTCL和R/RNK/T疗效良好,PD-L1在DLBCL高表达,PD-1单抗联合靶向药或联合RCHOP在DLBCL均有探索,PD-1单抗联合CD20抗体、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等在FL、CLL等B-NHL也在探索。

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