原创华山感染
本期导读
孕育生命，可谓是世界上最伟大的事，但也是高风险的事。本期病例主人公阿俏，刚荣升新手妈妈，来不及哺育新生的婴儿，便踏上了一段漫长的求医路。
产后病起
年4月6日，是阿俏及全家人期待了很久的日子，怀胎十月，剖宫产术后，迎来了一个可爱的小生命。作为一个医务工作者兼新手妈妈，对于产后怎么亲历亲为地照顾宝宝，她已经做了充分的准备，并且她还计划着尽早开始产后锻炼和恢复，尽快回到工作岗位上。然而，意外来得悄无声息。剖宫产术后当天，阿俏便开始了发热，最高甚至达到39℃，她服用了布洛芬降温。但是体温只平稳了一两天，再次升高，且伴有畏寒、咳嗽，没有咳痰、咽痛、胸闷气急、腹胀腹痛、关节疼痛、皮疹、夜间盗汗等其他特殊不适。这样反复的发热已经不能用简单的术后吸收热来解释。
辗转求医
4月13日，刚从产科出院，阿俏就不得不与出生一周的宝宝分离，医院，考虑“肺部感染”，先后以美洛西林联合病毒唑、头孢哌酮舒巴坦联合阿奇霉素治疗，后咳嗽症状缓解，但仍反复发热。
4月26日医院住院治疗，查血常规：WBC7.^9/L，N%84.6%，Hbg/L；ESR90mm/h，CRP62.73mg/L；肿瘤标记物：CA.7u/mL，余均正常；结核菌感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)试验阳性（抗原A孔：80点；抗原B孔：21点）；呼吸道九联病原体、免疫指标、血培养等均阴性。
查支气管镜未见明显异常，刷片未见抗酸杆菌，未发现肿瘤细胞。
查盆腔及肾上腺CT增强示：双肾上腺占位病变，不除外转移性肿瘤；腹膜后淋巴结增多肿大；肝右叶占位性病变，血管瘤可能。
由于T-SPOT.TB阳性，且发现肾上腺占位，医院考虑肾上腺结核可能，但不敢确定。先予头孢西丁联合奥硝唑、美罗培南抗细菌治疗，但阿俏的反复发热症状未缓解，医院行肾上腺穿刺明确性质。
5月16日，阿俏又医院住院治疗，入院常规无明显异常，T-SPOT.TB试验阳性；24小时VMA阴性。
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查骨髓涂片示：骨髓增生活跃，粒系占59%，红系占25%，淋巴细胞占15%，单核细胞无明显增减，全片巨核及血小板分布可，未见寄生虫及其他异常细胞；骨髓培养阴性。
查头颅MRI增强示：脑实质多发强化结节，考虑转移瘤可能性大；腰穿示脑脊液生化、常规均未见明显异常。
查全身PET-CT示：双侧肾上腺糖代谢增高肿块影，考虑淋巴瘤可能性大；腹膜后腹主动脉旁多发糖代谢增高的肿大淋巴结，考虑淋巴瘤；脑内多发糖代谢增高的结节并周围水肿（以左额叶明显），MRI增强见结节状强化，考虑为淋巴瘤浸润可能性大；右侧肩胛骨下角早期及延迟显像糖代谢增高，无明显骨质破坏，不除外淋巴结浸润；双肺门、纵隔多发糖代谢增高的淋巴结，考虑淋巴结反应性增生可能性大，淋巴瘤不除外；全身骨骼糖代谢增高，考虑骨髓代偿增生可能性大，不除外肿瘤浸润；肝脾稍大，考虑增生可能性大；肝右叶上段无明显糖代谢增高的低密度灶，考虑血管瘤；肝右叶钙化灶。
头颅MRI增强和PET-CT发现了肾上腺肿物、颅内占位、多发淋巴结肿大，淋巴瘤可能。这样，问题来了：是结核还是淋巴瘤？为明确诊断，5月24日于CT引导下行肾上腺肿块穿刺，病理诊断提示：上皮样细胞结节和多核巨细胞，有少量干酪样坏死，抗酸染色阴性，考虑结核可能性大。随后又完善骨髓活检。结果示：骨髓增生活跃，未见其他明显异常病理细胞。
医院医生反复讨论，尽管觉得肾上腺结核并不多见，但是目前还是结核感染可能性最大。于是，6月8日，阿俏转至医院，开始予HREZ（异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺）标准四联诊断性抗痨治疗，同时予保肝护胃等对症支持治疗，但这期间阿俏仍有低热。阿俏一面经受着思子之苦，一面承受着疾病之痛，家人也是倍感焦急，于是要求出院。出院后改为HREZLfx（左氧氟沙星）五联方案继续抗结核治疗。
华山初诊
年8月16日，距离阿俏宝宝出生已4月余，反复发热也持续了4月余的阿俏医院感染科，来到了我科李宁教授的门诊，并收入了感染科北院病房，张舒医生担任主治。
入院后为排除利福平所致药物热影响，首先改予HEZLfx（异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星）继续四联抗结核治疗，体温曾有短暂下降，但很快又上升至37.5℃-38℃低热。
复查血T-SPOT.TB试验：强阳性（抗原A孔：＞60点；抗原B孔：＞20点）。
复查骨髓穿刺及活检：骨髓涂片示“片上单核组织巨噬细胞、噬血细胞增多，还可见1.5%幼稚样淋巴细胞、2.0%不典型淋巴细胞及其微核、核分裂型。淋巴增殖性疾病不能除外，结合组织酶标、流式细胞进一步明确”；骨髓活检示“（髂后）活检示3-4个髓腔，组织较破碎，其中2个髓腔内造血组织约占60%，巨核细胞5-6个/髓腔，粒红比例未见异常，见小灶淋巴细胞聚集灶”。
复查头颅MR增强示“脑实质内散在点状强化灶，结合临床，淋巴瘤浸润可能大”（见图1）。
复查胸部CT平扫未见明显异常。
复查肾上腺CT增强示“双侧肾上腺肿块（左侧病灶直径约6.4㎝，右侧病灶直径约3.32㎝），考虑肿瘤性病变；腹膜后肿大淋巴结；肝右叶海绵状血管瘤”（见图2）。
图1.头颅MRI增强前后对比
8月21日：脑实质内散在点状异常信号T2flair示周边水肿，DWI部分呈高信号，增强后明显强化；
10月23日：左额叶见点状T2flair高信号影，DWI病灶呈高信号，增强后病灶见可疑环状强化。
图2.肾上腺CT增强前后对比
8月21日：双侧肾上腺区各见一软组织肿块影，左侧病灶直径约6.4cm，右侧病灶直径约3.32cm，病灶内密度欠均匀，增强后病灶均呈中度强化；
10月25日：双侧肾上腺前方见不规则肿块影，大小约6.4*9.5cm（左）及3.3*4.2cm（右）,内见分隔及囊性密度，双侧肾上腺受压改变，增强后肿块明显不均匀强化；
11月24日穿刺抽脓后：两侧肾上腺区见多发结节融合影，左侧最大范围约6.2cm，内密度不均匀，可见多发低密度影，增强后可见多发环状强化区，内见多发液化坏死区。
因肾上腺肿物较前增大，且仍有低热，8月22日起予加用阿米卡星60万Uqd静滴五联抗结核治疗。为进一步明确阿俏的诊断，李宁教授让阿俏家属把之前的肾上腺肿块穿刺病理片借至医院病理科会诊，结果示“（左肾上腺、穿刺）肉芽肿性伴坏死，请结合临床除外特殊感染可能；免疫组化结果：AEI/AE3(-)，IgG（+），IgG4（-），CD68/kp1（+）”。
因其反复低热，伴双侧肾上腺占位、颅内多发占位，骨穿及外院PET-CT提示淋巴瘤不排除，可能累及骨髓，李宁教授联系了多科会诊。
多科会诊
泌尿外科
建议查肾素、醛固酮、24h尿皮质醇、24h尿VMA等明确肾上腺占位是否为功能性肿块，并排除淋巴瘤、结核可能。
血液科
建议复查脑脊液生化、常规，可行骨髓流式，有条件可复查肾上腺、淋巴结穿刺。
神经内科
建议行腰穿检查。
8月25日复查腰穿，脑脊液压力正常,常规、生化无明显异常，脑脊液细胞学检查提示：有核细胞以单核组织巨噬细胞及淋巴细胞增生为主，可见少量活化单核组织巨噬细胞，未见肿瘤细胞。当天便加用利奈唑胺mgq12h静滴加强抗结核治疗，但强效的六联抗结核治疗后体温下降仍不理想，考虑肾上腺淋巴瘤不能除外。
8月29日再次请血液科会诊，他们还是优先考虑结核，建议继续抗痨治疗，并在抗痨后随访骨髓穿刺。继续维持该方案抗结核治疗，但每日午后仍有38℃左右低热。
2天后阿俏出现左肾区持续钝痛，查体示左肾区叩痛（+），考虑左侧肾上腺肿块增大压迫所致。复查肾上腺B超，结果示“双侧肾上腺区实质占位（右侧肾上腺区见mm界清低回声区，形态不规则；左侧肾上腺区见mm界清低回声区，形态饱满）”，病灶均较前明显增大（见图3）。这更让李教授疑惑了。如此强的抗结核方案，治疗效果并不佳，但是种种依据仍指向是结核感染，接下来怎么办？该朝着哪个方向开枪？
没过几天，阿俏非但体温没将，还因血红蛋白下降，9月6日暂予停用利奈唑胺。
9月12日再次行左侧肾上腺穿刺，病理诊断示“（左侧肾上腺肿块穿刺活检）肾上腺肉芽肿性炎伴凝固性坏死，请结合临床及其他实验室检查，建议行抗酸染色协助诊断。免疫组化：肾上腺CK（+），MelaninA（+）；淋巴细胞LCA（+），CD20（部分+），CD30（部分+）；组织细胞PGM-1（+）；ALK-1（-），CD30（少量散在+），S-（-），Ki67（+）”。
结合穿刺病理及既往检查，排除淋巴瘤可能，仍考虑诊断“肾上腺结核”，继续予五联抗结核治疗，在这期间，阿俏病情逐渐好转，9月13日选择出院。
再入华山
出院后，阿俏回家没几天，就因受凉再次出现39℃发热，伴咳嗽及咳黄绿痰，自觉左侧腰痛加重。自行口服阿奇霉素5天后，体温降至37.5℃，左侧腰痛较前缓解，遂自行停用阿奇霉素，改为罗红霉素口服治疗至9月26日。这期间仍有＜38℃低热，无畏寒、寒战、盗汗、消瘦等症状，伴轻度咳嗽，无咳痰，左侧腰痛不明显。于是再次回到我科住院治疗。
9月27日，阿俏再次入院。结合她在院外口服阿奇霉素抗感染有效，需考虑耐药结核或非结核分枝杆菌感染可能，适当调整应用二线抗痨药物，采取了加强方案利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺+克拉霉素+左氧氟沙星+阿米卡星+利奈唑胺七联抗结核及保肝、护胃、降尿酸等对症支持治疗。坚持治疗2周后，阿俏体温从入院时38.4℃终于逐渐下降至正常，左肾区仍有轻度叩痛。为评估治疗效果，复查肾上腺B超。让人诧异的是，B超显示肾上腺肿块还在长大！
9月29日复查肾上腺B超结果示“右侧肾上腺区实质性占位（mm低回声区），左侧肾上腺区混合性占位（mm低回声为主混合性回声区，边界欠清，形态不规则）”。
10月13日（两周后）再次复查肾上腺B超评估病灶变化，结果示“右侧肾上腺区实质性占位（mm低回声区），左侧肾上腺区混合性占位（62mm以低回声为主混合性回声区，边界尚清，形态不规则）”（见图3）。
图3肾上腺B超前后对比
9月4日：左侧肾上腺区见mm界清低回声区，形态饱满；右侧肾上腺区见mm界清低回声区，形态不规则，局部与肝脏关系密切。
10月13日：左侧肾上腺区见大小约62mm以低回声为主混合性回声区，边界尚清，形态不规则；右侧肾上腺区见mm低回声区。
两次B超提示体温控制情况下肾上腺肿块并无实质性缩小。尽管既往两次肾上腺穿刺病理结果提示结核分支杆菌感染，但均未找到结核菌本身，这个诊断就还不是%确诊。为此，我科进一步将前后两次的肾上腺穿刺病理片送至复旦大学公共卫生临床中心病理科读片找抗酸杆菌。
10月18日肾上腺穿刺病理会诊报告：“（左肾上腺穿刺1，抗痨治疗前）炎细胞浸润，纤维组织增生，上皮样肉芽肿形成，彻底的凝固性坏死，抗酸染色查见1-2条阳性菌，PAS（-），考虑结核；（左肾上腺穿刺2，抗痨治疗3月后）炎细胞浸润，纤维组织增生，上皮样肉芽肿形成，彻底的凝固性坏死，抗酸染色+（少数L型菌），考虑结核”（见图4-5，上海市公共卫生临床中心病理科冯艳玲主任提供）。
图4
肾上腺穿刺组织中炎细胞浸润，上皮样肉芽肿和多核巨细胞形成（黄色箭头所示），彻底的凝固性坏死（绿色箭头所示）HE
图5
镜下查见结核杆菌2条（蓝色箭头所示）抗酸染色0
至此，肾上腺结核分枝杆菌感染基本明确了，但最好我们要再拿到病原菌本身，这是最高等级证据。
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10月23日，治疗1月后，复查头颅增强MR示“左额叶病灶（左额叶见点状T2-FLAIR高信号影，DWI病灶呈高信号，增强后病灶见可疑环状强化），感染性病灶可能”，较8月21日MR比较颅内病灶有所减少（见图1）。
10月25日再次复查肾上腺CT增强示“双侧肾上腺前方见不规则肿块影，大小约6.4*9.5cm（左侧）及3.3*4.2cm（右侧）,内见分隔及囊性密度，双侧肾上腺受压改变，增强后肿块明显不均匀强化，结合病史结核灶不除外，建议必要时MR及CTA；附见肝右叶血管瘤可能；脾大”（见图2）。
后续治疗
既然明确了敌人是谁，李宁教授和张医生讨论接下来可能实施的“制敌”手段。一则继续予原七联方案抗结核治疗，治疗1月后，复查头颅MRI和肾上腺CT增强，显示病灶较前均有所减少，提示治疗生效。并且肾上腺脓肿病灶已出现明显液化坏死，便请外科评估是否可行穿刺抽脓。最终经过一番努力，于11月8日顺利将阿俏转至复旦大学公共卫生临床中心结核科住院，行B超引导下肾上腺占位穿刺术。
至公共卫生中心住院后，阿俏治疗方案改为HREZAm（阿米卡星）五联抗结核及保肝治疗，分别于11月9日和11月16日行B超引导下左侧肾上腺穿刺抽脓共2次，分别抽出50ml及46ml黄白色血性脓液（见图6）。右侧肾上腺脓肿液化区不明显故未行穿刺抽脓。抽出脓液积极送检抗酸涂片、结核分枝杆菌培养及药敏，我院感染科立即进行XpertMTB/RIF和XpertMTB/RIFUltra检测，以及病原体高通量二代测序。
图6
B超引导下两次行左肾上腺脓肿穿刺各抽出50ml及46ml黄白色血性脓液。
最高级别证据终于拿到了！11月10日，脓液标本的XpertMTB/RIF和XpertMTB/RIFUltra检测均率先报告结核分枝杆菌核酸阳性，利福平敏感；同时二代测序技术报告在脓液中检出结核分枝杆菌复合群序列数6条（见图7），数周后最终的脓液培养结果同样为结核分枝杆菌阳性，药敏提示对一线抗结核药物均敏感。
至此，阿俏终于能够确诊为敏感结核分枝杆菌感染导致的少见的肾上腺脓肿及脑结核瘤。
再巩固治疗了一月余，11月24日复查肾上腺增强CT显示病灶较前缩小，体温也正常，治疗有效！
图7
肾上腺穿刺所得脓液经二代测序检出结核分枝杆菌复合群序列。
至11月28日，阿俏已无发热、腰痛等不适，查体左侧肾区无叩痛，随访血常规、肝肾功能基本正常，病情稳定，予以出院了。考虑到结核治疗周期较长，阿俏带药继续HREZ标准四联方案抗结核治疗。
过去的8个月，一波多折，艰难坎坷，对于一个刚生产的妈妈来说，阿俏的身心经受了巨大苦痛。为母则刚，一个新升级母亲的强大韧性让她撑过了最艰难的时刻，终于转危为安，重见曙光。她自身也是一名医务工作者，内心总不失信心，积极配合诊治，这也是治疗成功的关键。如今，她终于可以回家，拥抱自己心爱的孩子了。
回顾点评
本病例中，阿俏以“反复发热伴双侧肾上腺及颅内多发占位”为主要表现，虽然外院的穿刺病理结果提示结核可能，但长时间的正规抗结核治疗却未能控制其体温，甚至肾上腺肿块越长越大，让医生在“肿瘤”和“感染”之间徘徊不定。正是通过感染科医生锲而不舍地挖掘可靠的病理和病原学证据，加上患者在曲折诊疗过程中对医生的充分信任和最大程度的配合，最后方能拨开迷雾见真凶。
在诊断无误但针对性治疗却效果欠佳的情况下，临床医生既要保持淡定的心态“让子弹再飞一会儿”，又要发挥专业优势在治疗细节上做足工作，例如有依据地调整抗感染治疗方案，对脓肿病灶又要适时地积极穿刺引流。通过这一复杂而少见的病例，让我们认识到在疑难发热待查疾病的诊疗中，多学科协作固然是趋势，但感染科医生在诊断分析时的全局观和对于病原学结果的终极追求才是立于不败之地的法宝。
女神说
李宁
医院感染科主任医师
医院感染科虹桥院区执行主任
医院肝病中心秘书
参考文献
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6.KumarR,DeyP.Fine-needleaspirationcytologyofnon-neoplasticadrenalpathology.DiagnCytopathol.,44(6):-.
编选自《翁心华疑难感染病和发热病例》
病例原作者｜张舒李涛朱翠云李宁
病例编写｜霍美思李发红
图文编辑｜霍美思
视频拍摄｜霍美思顾雨薇
视频剪辑｜霍美思
内容审核｜李宁
