例解生物学驱动的药物设计
来源
药学学报
作者
郭宗儒中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所
摘要
药理活性和成药性原则上取决于药物的微观结构和宏观性质，这些都寓于分子结构之中。药物化学将活性化合物演化成药物，是将二者融合一起，优化而得。融合操作既可以是内在的结构体现，也可以是外在的片段连接。新世纪以来的生物学进展为此提供了许多切入点，例如人源化单克隆抗体、蛋白酶体-泛素系统、变构调节、天然大环化合物、结构生物学等。本文以上市的或处于临床试验的药物研发要点，尝试解析生物学驱动的研发理念。
关键词
生物学驱动药物创新；抗体偶联药物；变构抑制剂；靶向蛋白酶体嵌合技术；大环小分子药物正文
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引言
21世纪第二个10年已经过去，这是一个医药生物技术巨足进展的10年。尤其体现在基因和细胞疗法、RNA干扰(RNAi)、反义寡核苷酸(ASO)、双特异抗体(BsAb)、抗体偶联药物(ADC)等药物和疗法相继的批准应用，标志这些技术的成熟；基因编辑(CRISPR)和靶向蛋白降解(PROTAC)也进入临床试验阶段，预示着治疗学上的颠覆性变革。与此同时，生物学也助力了小分子药物研究，在仍以小分子药物治疗为主要手段的当今，无论在靶标的发现和确证，或是药物分子的结构建造，生物学已成为研发的引擎和推动力，单纯靠化学概念的药物研发已鲜有所见。以靶标为核心的药物创制，要旨是构建化学结构，经过多层次的概念验证，获得治疗上的新分子实体(NME)，在这当中离不开生物学的指导和参与。本文从药物化学的视角，结合以本世纪小分子药物成功创制的实践，挂一漏万地解析生物学在研发和优化药物结构的某些指导性特征。先导化合物演化成药物的过程是结构优化，是将药理活性(强度和选择性)和成药性(安全性和药代等)的全部要素融合到结构之中，融合过程可以从化合物的微观结构和宏观性质加以解析。内容由凡默谷小编查阅文献选取，排版与编辑为原创。如转载，请尊重劳动成果，注明来源于凡默谷
