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作者：牟文医院
整理：医院
龙芳四川省妇幼保健院
审校：陈医院
病史摘要：
患儿，男，6岁，因“咳嗽7天，发热3天”入院。查体：颈部扪及多个肿大淋巴结，活动可，无触痛，咽充血，扁桃体肿大Ⅱ°，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，可闻及少许痰鸣音。腹软，肝肋下4cm，质硬，缘锐。脾肋下3cm，质韧，缘钝。
影像学检查：
心脏B超：示先天性心脏病，室间隔缺损（膜周流出道部），左冠状动脉分支-肺动脉瘘可能。腹部B超示肝回声增强，胆囊壁弥漫性增厚，脾大，肝门区淋巴结肿大。
腹部增强CT：示肝脏、脾脏明显增大，脾大小约为16.9cm*6.3cm，肝内格林森氏鞘扩张，胆囊大小形态可、胆囊壁光整，胆囊窝内见液体密度影，第一肝门区见多发软组织结节影，轻度强化，最大者约2.4cm，胰腺均匀强化，未见明显异常强化影，双侧肾脏对称，大小及形态正常，未见明显异常强化影；肠系膜根部、肠系膜及腹膜后多发淋巴结影，部分肿大；腹腔内未见明显游离液体密度影。扫及后下纵隔内见多个肿大淋巴结影，大者直径超过1cm。
相关实验室检查：
血常规：
生化：
止凝血：
免疫功能：
EB病毒相关抗体：
EB病毒DNA定量：6.0×拷贝/ml
骨髓涂片：
骨髓涂片分类结果：
第三方检验的整合报告：
精彩讨论：
牟文凤-医院：老师们先看看，有什么意见？
沈玉雷老师-医院：先考虑EBV+HLH，结合流式和骨髓活检。
张辉-医院：淋巴瘤相关性HLH多见于成人，这个有没有考虑原发性的可能？会不会是EBV驱动HLH：X连锁淋巴组织增生综合征？
牟文凤-医院：医院，但是在外院并没有做骨髓活检及进一步的检查，诊断为EB病毒相关噬血细胞淋巴组织细胞增生症，并行HLH方案化疗，4个月后重新入我院。相关检查结果如下：
血常规：
生化：
SF：ng/ml。
EBVDNA：1.0×拷贝/ml。
骨髓涂片：
第二次骨髓涂片分类：噬血细胞偶见，分类不明细胞占0.5%。
染色体结果：正常核型。
淋巴结活检结果：
外院一病理结果：淋巴结结构基本消失，正常淋巴组织显著减少，并弥漫性异性淋巴细胞增生，混杂散在少量组织细胞及嗜酸性粒细胞浸润，部分区域包膜及包膜外可见异型淋巴细胞浸润。综上所述，并结合临床情况，意见为淋巴结非霍奇金恶性淋巴瘤，形态符合外周T淋巴细胞瘤。免疫组化检测：CD3（+）、CD4(+)、CD20散在（+）、CD10（—）、CXXL-13(-)。
外院二病理结果：
沈玉雷老师-医院：显然不是外周T淋巴细胞瘤（PTCL）。儿童淋巴结病变，不做EBV，不能诊断淋巴瘤。噬血严重，控制不了的还要骨髓移植。
牟文凤-医院：这个病人移植效果也不好。
沈玉雷老师-医院：第二家病理诊断比较合理,EBV+，然后看B，T还是NK。
陈宏伟-医院：沈老师，EBV相关淋巴组织增生不是淋巴瘤啊？
沈玉雷老师-医院：我说过，要看临床表现，EBV+LPD病理说不准。
李婷-医院：EBV+LPD这样诊断可以吧，具体要临床医生考虑了。
牟文凤-医院：医院给的诊断是淋巴瘤，但没给出哪一类。
病人转归：
行干细胞移植2次，效果不佳，已去世。
牟文凤-医院：这是我碰到的第一例儿童淋巴瘤骨髓转移的患者，该患者的诊断也是很费周折。最终的诊断外院给出的是淋巴瘤，会是儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤吗？该患者EB病毒DNA初诊时外院检测6.0×拷贝/ml。4个月后在我院检测血清EBVDNA是1.0×拷贝/ml。血清这么高的拷贝数是非常少见的，一般传单急性期在就比较高了，而且这个患儿是持续的高拷贝数。这个病人一开始我就给临床淋巴瘤可能，建议做活检，因为我觉得这些细胞太大了，而且可见核仁，感觉挺恶的；第二点传单的话外周血应该异淋比例很高的，而这个病人很少，就是这两点我觉得不排除恶性的。外周血没有异淋的时候骨髓出现类似这种分类不明细胞是提示恶性还是没有特殊意义？
诊断困惑：该病例TCR基因重排呈克隆性T细胞增生，骨髓未做活检进一步确认；经治疗后的淋巴结活检两家病理结果不一致，该信谁的？该患儿最终诊断是什么？
病例聚焦：儿童EBV阳性T细胞和NK细胞淋巴组织增殖性疾病（EBV-positiveT-cellandNK-celllymphoproliferativediseasesofchildhood，EBV+T/NK-LPD）
在了解EBV+T/NK-LPD之前，我们来认识一下EB病毒。在《你来问，我来答第一期临床治疗相关问题》一文中专门详细总结了EB病毒，相关知识要点如下：
年病理学家Sprunt和Evans首次描述了传染性单核细胞增多症（infectiousmononucleosis，IM）的临床特征，年Paul和Bunnell在IM患者的血清中发现了一种可使绵羊红细胞发生凝集的嗜异性抗体，年Epstein、Achong和Barr从非洲Burkitt淋巴瘤患者培养的原始淋巴细胞中发现DNA病毒，后发现该病毒也可存在于其他疾病，故称为EB病毒（Epstein-Barrvirus，EBV）[1]。EBV属疱疹病毒群，电镜下形态结构与此群其他病毒相同，但抗原性各异。年一位用EBV做实验的技术员出现了典型的IM症状，并在血清中有很高滴度的EBV特异性抗体，而此前其血清抗体阴性，由此偶然发现了EBV是导致IM的病因所在。此后研究进一步证实了此发现[1]。
在大多数病例中EBV感染的靶细胞是B淋巴细胞；少量原发急、慢性EBV感染的靶细胞是T或NK细胞，从而引起一系列的淋巴细胞增殖性疾病，包括IM样T-LPD、EBV相关的噬血细胞综合征和EBV相关的儿童T/NK-LPD等；此外，一些恶性血液病，例如淋巴瘤样肉芽肿病、结外NK/T淋巴瘤、侵袭性的NK细胞白血病、老年人的弥漫大B淋巴瘤及移植后淋巴组织增殖性疾病也和EBV感染相关[2]。
年修订版WHO[3]中儿童EBV+T和NK-LPD包括EBV+HLH、系统性EBV+T细胞淋巴瘤、系统性慢性活动性EBV感染（CAEBV）等多种种类。下面将重点介绍与本病例有关的EBV+HLH、系统性EBV+T细胞淋巴瘤和CAEBV-T/NK这三组疾病的临床特点。
WHO年分类
（一）、儿童EBV+HLH
HLH是一种以T淋巴细胞失控、巨噬细胞异常激活以及分泌过度炎症因子为特征的免疫异常综合征。临床以持续性发热、肝脾肿大、全血细胞减少以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。根据是否存在明确的基因缺陷将其分为原发性HLH和继发性HLH。原发性HLH患者具有明确的家族遗传或基因缺陷，多见于婴幼儿和年幼时发病，被认为是固定的细胞毒性功能缺陷。继发性HLH患者则无家族病史或已知的遗传基因缺陷，由感染、恶性肿瘤或风湿性疾病等多种免疫触发因素导致HLH的发生[4]。
EBV-HLH是由感染导致的继发性HLH中最常见的类型。EBV-HLH的诊断标准如下：①符合HLH-诊断标准②外周血高水平的EBV病毒载量或组织或细胞含有EBV编码的小RNA(EBV-encodedsmallRNA,EBER）。文献报道在中国，EBV-HLH更多见于儿童，男性多于女性。激活的EBV-HLH常常进展迅速，如果不及时采取有效的干预措施，致死率很高。常用的治疗方式包括抗病毒治疗、糖皮质激素、对症治疗、HLH-94和HLH-04方案治疗。对于难治性EBV-HLH，应该尽早进行异基因造血干细胞移植。在中国，经HLH-94和L-DEP方案治疗后再行异基因造血干细胞移植的生存率分别为64.3%和76.9%[5]。
（二）、儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤[3,5,6]
在WHO中将此类疾病命名为“儿童系统性EBV+T-LPD”，而在WHO中更名为“儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤”。儿童系统性EBV+T细胞淋巴瘤是一种爆发性疾病，其特点为活化的EBV+CTL呈系统性克隆性增殖。可发生在原发性急性EBV感染后不久，或由CAEBV-T/NK进展而来。通常临床过程迅速进展，伴多器官衰竭。败血症和死亡。几乎总是出现HPS。这类疾病的临床病理表现常与进展性NK细胞白血病有重叠。该病的相关特点如下表所示：
备注：EBER阳性。
鉴别诊断：主要与侵袭性NK细胞白血病、CAEBV相鉴别。
从暴发性临床表现看，侵袭性NK细胞白血病非常类似于幼儿系统性EBV+T细胞淋巴瘤，增殖细胞中存在EBV和系统性HPS。然而，侵袭性NK细胞白血病更多见于成年人（通常是年轻成人），肿瘤细胞表达NK细胞标志，包括CD56，无克隆性T细胞受体基因重排。
系统性EBV+T细胞淋巴瘤可以原发，也可以起源于CAEBV-T/NK，细胞学异型性缺乏或轻微。这种病例诊断困难，仅从形态学背景可能很难与CAEBV区别，避免误诊，EBER原位杂交和克隆性分析必不可少。
（三）、儿童慢性活动性EBV感染（chronicactiveEBVinfection，CAEBV-T/NK）[3,6，7]
定义：
儿童慢性活动性EBV感染是一类系统性EBV+的多克隆、寡克隆或单克隆性淋巴细胞增殖性疾病，其临床特征发热、持续性肝炎、肝脾肿大和淋巴结病，疾病的严重程度与宿主的免疫反应和EBV病毒载量相关。
诊断标准：
传单样症状持续3个月以上，外周血EBV载量升高（.5拷贝/ml），受累器官具有特征性的组织学表现，受累的组织检测到EBV编码RNA或病毒蛋白，且患者无免疫缺陷，恶性肿瘤或自身免疫性疾病。
流行病学：
CAEBV于20世纪80年代由Tobi等首次报道。主要见于亚洲，尤其是日本、韩国、中国台湾地区，在拉丁美洲有报导，西方国家罕见，有明显的种族差异。主要见于儿童和青少年，成人发病少见，一旦发病，进展迅速。男女发病无明显差异。
病因学：
病因尚不明，发病有明显的种族差异，提示基因多态性与宿主对EBV免疫反应与疾病进展明显相关。
部位：
该病是系统性疾病，最常受累的部位为肝、脾、淋巴结、骨髓及皮肤。肺、肾、心脏、中枢神经系统（CNS）和胃肠道也可受累。
临床特点：
大约50%的病人有传单样症状（发热、肝脾肿大、淋巴结病），伴随症状包括皮疹（26%）、蚊虫叮咬严重过敏（33%）、水痘样爆发（10%）、腹泻（6%）和葡萄膜炎（5%）。实验室检查提示全血细胞减少及肝功能异常。大部分病人的EBV血清学实验有高滴度的抗EBV衣壳抗原和早期抗原的IgG抗体。所有病人的外周血EBVDNA升高（.5拷贝/ml）。病程不一但多慢性迁延，有些病人能生存很多年。基因多态性与宿主对EBV免疫反应与疾病进展明显相关。同时，外周血主要感染的细胞类型也与病程相关。T表型的CAEBV病人生存时间更短、系统性症状突出、高滴度的EBV特异性抗体及病情进展更快。反之，NK表型的CAEBV病人伴有轻度系统性症状，通常有严重的蚊虫叮咬过敏、皮疹及高水平的IgE抗体。严重的并发症包括噬血细胞综合征（24%）、冠状动脉瘤（9%）、肝衰竭（15%）、间质性肺炎（5%）、CNS（7%）、胃肠穿孔（11%）和心肌炎（4%）。有16%的病人会进展为T/NK表型的淋巴瘤或侵袭性NK细胞白血病。
形态学：
EBV+的淋巴细胞浸润于淋巴结副皮质区、肝窦及汇管区、脾脏红髓区，细胞小且异型性不明显，细胞多寡不一，有的病例可见灶性坏死以及上皮样细胞肉芽肿。骨髓活检常看似正常，易漏诊。当伴发噬血细胞综合征的时候，噬血细胞多吞噬红细胞。
免疫表型：
EBV感染的淋巴细胞表型多样，T表型（59%）、NK表型（41%）、T/NK表型（4%），与儿童系统性EB+的T细胞淋巴瘤不同的是CAEBV中的T细胞多为CD4+，CD8+者少见。EBER阳性。
遗传学：
在少数情况下，能检测到染色体畸变。HiroshiKimura等[8]对例非免疫力低下的EBV+的淋巴细胞增殖性疾病的病人进行前瞻性分析显示，TR基因单克隆重排（84%）,TR基因寡克隆重排（11%），TR多克隆重排（5%）。值得注意的是，这些病例包括重症CAEBV，以最新WHO的诊断标准应该划为系统性EBV+T细胞淋巴瘤。穿孔素基因的体细胞突变也有个别报导。
预后及预测因素：
发病年龄8岁及肝功能障碍是死亡的危险因素。CD4+的T细胞的成人患者病情进展迅速。T表型和NK表型的5年生存率分别是59%和87%。增殖细胞的单克隆性与死亡率增加无关，且不能据此诊断为淋巴瘤。骨髓移植有较好的预后。
小结：
本病例患儿发热、贫血、止凝血功能异常、肝功能不全、肝脾肿大；EBV-DNA拷贝数极高；骨髓涂片中出现异常淋巴细胞伴组织细胞吞噬红细胞现象；TCR基因重排呈克隆性T细胞增生；病情进展迅速，最终死亡。该病例临床表现及实验室检查结果均倾向儿童系统性EBV阳性T细胞淋巴瘤。遗憾的是患者流式细胞检查未发现明显异常（可能与异常细胞体积过大，流式检测存在弊端）和未行骨髓活检进一步证实。而治疗后的淋巴结病理活检也没给出细胞的系别来源，该病例最终无明确诊断。通过牟文凤老师的病例给了我们很重要的启示：以后遇到疑难病例，一定尽早和全面的完善相关检查，以便以后再次遇到相似病例能给大家提供宝贵的诊断思路和经验。
参考文献：
[1]张之南，郝玉书，赵永强，王建祥.血液病学.第二版.北京：人民卫生出版社，.
[2]WangRC,ChangST,HsiehYC，etal.SpectrumofEpstein-BarrVirus-associatedT-celllymphoproliferativedisorderinadolescentsandyoungadultsinTaiwan.InternationalJournalofClinicalandExperimentalPathology,,7(5):-.
[3]SwerdlowSH,CampoE,HarrisNL,etal.(Eds):WHOClassificationofTumoursofHaematopoieticandLymphoidTissues(Revised4thedition).IARC
yon.
[4]沈悌，赵永强，周道斌，李剑.血液病诊断及疗效标准.第4版.北京：科学出版社，.
[5]AiJ,XieZ.Epstein-BarrVirus-PositiveT/NK-CellLymphoproliferativeDiseasesinChineseMainland.FrontPediatr.,9;6:.
[6]陈刚，李小秋．译．[美]ElaineS.Jaffe,NancyLeeHarris,JamesW.Vardiman，EliasCampo,DanielA.Arber．著．血液病理学．北京：北京科学技术出版社，.
[7]刘卫平.修订WHO造血与淋巴组织肿瘤分类：T细胞/NK细胞肿瘤[J].中华病理学杂志,,48(1):58-62.
[8]KimuraH,ItoY.KawabeS.etal.EBV-associatedT/NK-celllymphoproliferativediseasesinnonimmuno
