为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第二十二期微课堂邀医院宋玉琴教授、医院邓丽娟教授、医院钱正子教授、医院朱海燕教授共同探讨淋巴瘤的预后评估。
弥漫大B细胞淋巴瘤预后评估指标
邓丽娟教授
“淋”听邓教授说预后评估指标的意义
淋巴瘤的预后评估可以帮助判断疾病预后，同时可以指导治疗方案的选择。患者在诊断时可以通过预后评估选择一线治疗方案，在一线治疗方案结束后可以选择相应巩固治疗，而中枢侵犯高风险的患者还可以根据预后指标进行中枢预防。此外，预后评估能够方便临床试验入组患者特征的比较，判断不同组别是否具有可比性。
DLBCL预后评估指标包括基于临床参数的预后评估指标如IPI（年）、R-IPI（年）、NCCN-IPI（年）及GELTAMO-IPI等，还包括多种基于分子生物学的评估模型。
基于临床参数的预后评估指标日常工作中最常用的为基于临床参数的预后评估指标。随着临床治疗的发展，AnnArbor分期系统不能较好地反映淋巴瘤的预后，因此IPI评分系统的研究纳入了~年欧美、加拿大等16个中心例接受含蒽环类药物的化疗方案的成人侵袭性NHL，通过对性别、年龄、分期、ECOG、B症状、LN部位、个数、肿瘤大小、LDH、ALB、β2M等临床指标的分析，总结出年龄＞60岁、体能指数＞1、乳酸脱氢酶＞1×ULN、结外部位＞1、分期III~IV期5项预后指标，并据此将淋巴瘤患者划分为低危、低中危、中高危、高危四组，不同组别之间5年OS差异明显。针对年轻侵袭性非霍奇金淋巴瘤，IPI评分还进行了相对简化的年龄调整，形成通过体能指数、LDH和分期进行划分的aaIPI。后期的研究发现，不同IPI评分分组的患者预后有较大差异，能够部分弥补AnnArbor分期对预后评估的不足。利妥昔单抗时代，随着CD20单抗的广泛应用，IPI评分系统不能有效地区分患者预后。一项加拿大BCCA单中心研究纳入了例R-CHOP治疗的DLBCL，将IPI中的5个指标重新组合，划分了预后非常好、良好和预后不良组。然而，该评分系统基于单中心研究，存在样本量较小的不足。年美国学者应用NCCN内7家中心，例~诊断的成人DLBCL数据建立了NCCN-IPI评分系统。该系统以BCCA例DLBCL作为验证组，在IPI评分的5项指标基础上进行了微调，包括年龄分为3个组，LDH分为更详细的2个组，取消结外受累个数，以出现结外病灶代替等。NCCN-IPI较传统IPI对生存的区分更加明显。一项年发表的研究对比了利妥昔单抗时代，IPI，R-IPI和NCCN-IPI对患者预后评估的价值，纳入了~年间欧美7个多中心临床试验例DLBCL患者，全部患者经过R-CHOP和R-CHOP样方案治疗，结果发现NCCN-IPIOS范围为49~92%，IPI为54~88%，R-IPI为61~93%，NCCN-IPI和IPI在利妥昔单抗时代都能很好地划分患者的预后，NCCN-IPI有轻微改善，但仍无法取代IPI的作用。然而，该研究同时发现，3个评分系统都不能鉴定出生存显著低于50%的患者，提示需要更深入的指标如分子生物学指标进行探讨。中枢神经系统淋巴瘤的高危模型CNS-IPI模型纳入了多项研究指标，最终由IPI相关的5个指标及肾或肾上腺受累共6个指标构成，根据评分可将患者分为低危、中危、高危组，2年CNS侵犯发生率分别为0.6%、3.4%、10.2%。经多个队列验证，该模型可重复性及可操作性均良好，但敏感性和特异性不足，仍需要更多分子生物学指标进行辅助判断。因此目前NCCN指南推荐在CNS-IPI4~6分高危或肾/肾上腺受累，出现睾丸淋巴瘤、原发皮肤DLBCL腿型、IE期乳腺DLBCL等其他特殊部位淋巴瘤，伴双打击/三打击淋巴瘤以及HIV+淋巴瘤中进行中枢预防。基于分子生物学特征的预后评估指标
基于分子生物学特征的预后评估指标包括COO，MYC、BCL2、BCL6基因和蛋白异常、基因分型，本次讲座主要介绍MYC、BCL2、BCL6基因和蛋白异常用于预后评估的进展。临床上较为常用的是DHL/THL、DEL，此外，近年来研究还发现MYC-R的partner基因与预后相关，MYC、BCL2、BCL6拷贝数异常与预后相关，CGB中存在和DHL在GEP上相似的亚群，预后差。
年发表在JCO的研究显示，DLBCL中MYC-R见于约10~15%的患者，按伙伴基因分为IG和non-IG。由欧洲和北美学者发起的淋巴瘤分子标志物协作组纳入了例DLBCL患者，其中例有肿瘤标本，对患者的肿瘤标本首先使用断裂探针检测MYC,、BCL2、BCL6重排，若存在MYC重排则采用MYC/IGH、MYC/IGK、MYC/IGL融合探针检测伙伴基因。在有肿瘤标本的患者中，例（11%）存在MYC-R，其中55%伙伴基因为IG，45%为non-IG，MYC-R组生存显著更差。进一步分层分析显示，仅MYC-DH/TH（IG）患者生存较差，且仅在淋巴瘤诊断前2年对生存有不良影响。这一研究提示真正预后差的MYC重排为MYC-DH/TH（IG）型，对于这类患者，前期诱导治疗及巩固治疗非常重要，若能在一线治疗中克服不良预后，长期生存仍较好。年发表的一项研究对例患者进行拷贝数分析，将患者分为无异常、仅存在CAN、有染色体易位但不属于DH/TH、Alt-DH/TH（MYC易位+BCL-2和/或BCL6CAN；MYCCAN+BCL2和/或BCL2易位）、DH/TH5组，发现Alt-DH/TH组生存较差，与DH/TH组相似；Alt-DH/TH中约30%为ABC-DLBCL，占ABC-DLBCL的8%。这一结果提示我们染色体拷贝数异常所致的另类DH/THDLBCL预后差，但目前机制尚不明确。另一项年发表在JCO上的研究对例GCB-DLBCL患者进行RNA测序及基因表达谱分析，发现了一组与DH/THDLBCL在基因谱上非常相似的淋巴瘤，这组淋巴瘤与其他GCB-DLBCL相比有个基因的差异性表达，由此研究人员建立了一个评分模型，将例GCB-DLBCL分为2类，从中鉴定出一群DHITsig-posGCB-DLBCL。该组患者预后更差，与ABC-DLBCL相似，含有独特的染色质变异相关基因突变谱，起源于中间组GC细胞，可能对Bcl2、EZH2、HDAC等抑制剂敏感。目前该团队已开发出一个新的Nanostringassay用于检测石蜡包埋标本。小结
DLBCL是一组具有高度异质性的疾病，IPI仍然是有效且便捷的基于临床参数的预后评估系统，而COO分型、DHL/THL、分子分型等有助于指导预后判断和治疗。近年来基于分子生物学特征的研究逐渐深入，但结果解读及实际应用仍需谨慎。
讨论环节
（钱正子教授医院）
DLBCL是一种高度异质性的肿瘤，不同患者的预后差异显著。预后评估的主要目的为筛选高危患者人群，进行针对性的个体化治疗，从而提高高危人群的生存和预后。此外，随着分子靶向药物应用的推广，临床或分子遗传学的指标能够帮助医生筛选适合在常规化疗基础上联合靶向药物的患者。无论哪一种淋巴瘤，预后评估都会受到患者的临床因素、肿瘤的生物遗传学因素及整体治疗反应的影响。目前我们对DLBCL异质性的认识还较为浅薄，未来临床与分子遗传学特征综合的预后评估可能更有利，若每位患者都能实现大panel的基因检测，留存完整的治疗前后资料，对整体预后评估的探讨会更有利。
（朱海燕教授医院）
DLBCL预后评估系统在逐渐完善，逐步纳入了IPI评分、FISHDH/TH、二代测序甚至影像学评估，将不同指标组合在一起，得出患者的预后分层，指导临床治疗。本中心对年到近期的DLBCL患者进行研究，纳入中期PET-CT、IPI指数及病理因素综合分析，发现中期PET-的患者5年OS可达90%，而中期PET+的患者5年OS仅50%。此外，两次PET之间SUVmax的差值下降快也显示预后较好。综合分析发现，IPI0~2分、生发中心来源、5PS评分1~3分、ΔSUVmax＞71%的患者预后非常好。此外，近两年行二代测序的患者越来越多，对于MCD亚型患者加用BTK抑制剂或免疫调节剂能否克服不良预后的研究也在进行中。希望今后国内能进行多中心合作，筛选对临床更有价值的指标，形成中国特色的预后评估系统。大会总结
（宋玉琴教授医院）
本次大咖淋距离由邓丽娟教授分享了DLBCL预后评估体系研究进展，同时钱正子教授和朱海燕教授结合临床工作经验进行了探讨。DLBCL的预后评估指标随着技术的进步和疾病认知的加深而发生演变，催生出一些新的技术路线，但临床可及性也非常重要，因此目前为止IPI评分系统仍不可取代。不同的指标具有不同的权重，我们需要根据不同时代可及的药物进行治疗选择。预后评估系统的建立需要有大量均一治疗的人群，希望未来国内各个中心进行合作，建立优质的预后评估体系，指导中国患者的治疗。感谢公司与平台提供很好的交流机会，希望大家有所收获。下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第二十三期
专家简介
张明智教授
教授，博士生导师
医院肿瘤大内科主任、肿瘤医学中心主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国临床肿瘤学会中国淋巴瘤联盟副主委
中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任
中国精准医学血液病专业委员会副主委
中华医学会肿瘤学分会常委
中国转化医学专业委员会常委
河南省医师协会肿瘤分会会长
范磊教授
医院血液科科室副主任
医学博士、主任医师、副教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
李彩霞教授
医院血液内科主任医师、博士生导师
国家血液系统疾病临床医学研究中心淋巴瘤亚专科主任
血液国际特需病区主任
中华医学会血液分会淋巴细胞疾病学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、淋系肿瘤学组委员
CSCO中国抗淋巴瘤联盟委员
曾志勇教授
福建医院血液科科副主任、副教授、硕士生导师
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液病学分会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
福建省中西医结合学会血液病学分会骨髓瘤学组组长
主持1项国家自然青年科学基金和多项省厅级项目，以第二负责人参与了3项国家自然科学基金
入选福建省高校杰出青年科研人才、福建省卫生计生中青年骨干人才培养对象
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样
精彩回顾
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