周可树教授新药正在快速改变套细胞淋巴瘤的 [复制链接]

套细胞淋巴瘤（MCL）是B细胞淋巴瘤的特殊亚型，t(11;14)(q13;q32)是其特征性细胞遗传学异常，约占非霍奇金淋巴瘤的5%-8%，兼具惰性和侵袭性淋巴瘤的特点。MCL的中位发病年龄为60-70岁，多数患者诊断时即处于晚期，结外侵犯常见，患者对化疗反应短暂，疾病易复发。因此，MCL预后差，传统治疗模式下中位总生存期（OS）为5年左右，但是，新药的不断涌现使MCL的治疗迎来了转机。

在第八届中国中西南血液病协作组学术会议上，医院的周可树教授详细解析了MCL的治疗进展，医脉通将其精彩内容整理如下。

周可树教授

博士，主任医师，博士生导师

医院（医院）血液科副主任

河南省学术技术带头人，全省卫生计生系统先进工作者

中华医学会血液学分会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员，慢性淋巴细胞白血病工作组委员

中国老年血液综合评估诊疗学术工作委员会委员

中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专业委员会委员

河南省血液学分会青年委员会副主委

目前，国内外指南仍将“年龄与患者状态”作为制定MCL治疗方案的依据，MCL的一线治疗仍以化疗为基础，MCL的整体治疗策略见下图。

MCL是所有NHL中预后最差的亚型之一，目前尚不能治愈，复发/难治性（R/R）MCL仍是临床的治疗难题。近几年，新型靶向药物的出现改变了MCL的治疗格局，目前国际上已批准上市的药物有蛋白酶体抑制剂硼替佐米，钙调磷酸酶抑制剂西罗莫司（Temsirolimus），免疫调节剂来那度胺，BTK抑制剂伊布替尼、阿卡替尼（Acalabrutinib）和泽布替尼。

临床研究结果表明，将R-CHOP方案中的长春新碱替换为硼替佐米（VR-CAP方案），MCL患者的无进展生存期（PFS）得到明显改善（中位PFS：14.4个月vs24.7个月），OS也有改善的趋势。

来那度胺联合利妥昔单抗（R2方案）治疗初治MCL的5年随访研究结果表明，R2为初治MCL患者带来了持久的缓解，中位缓解持续时间（DOR）、PFS、OS均未达到，5年PFS率为63.9%，5年OS率为77.4%。

BTK是多种B细胞通路中的关键因子，它参与调控B细胞的增殖、生存，以及B细胞的迁移、粘附和归巢。BTK抑制剂已成为MCL治疗的新突破。

伊布替尼的3项研究汇总分析显示，既往接受过1种治疗的MCL患者，尽早使用伊布替尼，其PFS/OS获益更佳，总缓解率（ORR）高达78%。另外，研究发现，缓解程度显著影响伊布替尼治疗的长期生存结局，伊布替尼治疗达到完全缓解（CR）的R/RMCL患者预后更佳，2年PFS率和OS率分别为79%和92%。

ACE-LY-研究结果显示，阿卡替尼单药治疗MCL的ORR为81%，CR率为40%，12个月DOR率为72%，12个月PFS率为67%，12个月OS率为87%。

新型BTK抑制剂泽布替尼通过结构优化降低了脱靶效应，具有更精准的BTK抑制作用。研究结果显示，泽布替尼单药治疗R/RMCL的ORR为83.7%，CR率高达77.9%，中位PFS长达22.1个月。同时，泽布替尼的2项研究汇总分析显示，尽早使用泽布替尼可以带来更深更持久的缓解。

为了能够使患者获得更完全的缓解，更持久的疾病控制，甚至实现靶向药物有限疗程的治疗，改善高危患者的预后，研究者们开始了联合治疗方案的探索。

伊布替尼+利妥昔单抗治疗R/RMCL，CR率可达44%（超过伊布替尼单药的2倍），中位PFS为43个月。伊布替尼+来那度胺+利妥昔单抗治疗R/RMCL，可能能够逆转TP53突变的不良预后，TP53未突变和突变患者的ORR分别为79%和73%，CR率分别为55%和64%。伊布替尼+维奈克拉治疗R/RMCL，患者缓解迅速，缓解深度得到提高，16周ORR达71%，CR率达63%，其III期安慰剂对照研究（PCYC-）仍在进行中。

临床前研究显示，泽布替尼对CD20单抗诱导的ADCC作用影响较小，其相关的联合方案临床研究正在进行中。

另外，BTK抑制剂联合治疗也逐渐被引入MCL的一线治疗。伊布替尼+利妥昔单抗序贯短程强化化疗给年轻初治MCL患者带来希望，ORR为%，3年OS率为%，无一例死亡。伊布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗治疗初治MCL患者安全可耐受，而且无关于患者年龄，在分子水平上均显示出令人鼓舞的疗效，所有患者在第6周期治疗结束后，外周血和骨髓微小残留病（MRD）均为阴性。

BTK抑制剂治疗失败的患者生存状况极差，其获得性耐药的主要原因是CS突变导致药物与BTK的结合能力大大降低。目前，与BTK非共价结合的新型BTK抑制剂LOXO-正处于I期临床研究阶段，可在CS突变存在的情况下保持活性（详情见《非共价BTK抑制剂研究进展，克服CLL耐药窘境》）。

另外，利妥昔单抗+苯达莫司汀+阿糖胞苷（R-BAC方案）治疗BTK抑制剂治疗后复发的MCL，ORR达83%，CR率达60%，给后线MCL患者提供了新的治疗选择以及接受造血干细胞移植或CAR-T治疗的机会。

在CAR-T治疗方面，ZUMA-2研究结果表明，CD19-CAR-T治疗BTK抑制剂治疗失败的MCL患者，ORR为93%，CR率为67%，12个月时估计的PFS率和OS率分别为61%和83%，是目前为止报道的BTK抑制剂治疗失败的MCL的最佳缓解率。

初治MCL尚无标准治疗方案，对于无症状的惰性患者可选择观察等待。对于年轻、身体状态好的患者，目前的指南推荐利妥昔单抗联合基于高剂量阿糖胞苷的方案，序贯自体造血干细胞移植以及利妥昔单抗维持治疗。对于高龄或严重合并症患者，治疗以免疫化疗为主，如BR、R-CHOP、R2、VR-CAP等，也可以参加合适的临床试验。

对于R/RMCL患者，建议首选临床试验，也可以选择靶向药物单药或联合治疗，CAR-T治疗也是不错的选择，必要时可进行异基因造血干细胞移植。

总之，新型药物正在快速改变MCL的治疗格局，未来MCL的治疗将会更少的依赖强化化疗和自体造血干细胞移植。但无论有多少新药，MCL仍然是一种不可治愈的疾病，因此，在制定治疗方案时要明确MCL的治疗目标——在维持大多数患者生存质量的同时，实现对疾病的长期控制。

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