一文带您全面解读奥妥珠单抗一线治疗滤泡性 [复制链接]

利妥昔单抗（R）在过去十年间大大改善了初诊滤泡性淋巴瘤（FL）患者的预后，通过标准一线治疗（R-化疗+R维持），FL患者获得长期缓解；但是，仍有超过50%的患者在6年内进展或死亡1，治疗2年内疾病进展（PD）或应答不佳的患者生存获益仍相对较少。

奥妥珠单抗是第一个糖基化工程改造、Ⅱ型、人源化的抗CD20单抗，和R相比，奥妥珠单抗增强了对肿瘤细胞的直接杀伤作用（DCD）、抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）以及抗体依赖细胞介导的细胞*性作用（ADCC）。

GALLIUM研究，是在全球开展的一线治疗FL的大型RCT研究，首次比较了奥妥珠单抗和利妥昔单抗治疗初诊FL患者的疗效。本文带您解读主要、次要研究终点及亚组分析结果，并探讨哪些指标可以预测早期进展人群。

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图1GALLIUM研究设计

年7月6日至年2月4日，奥妥珠单抗联合化疗（G-chemo）组和利妥昔单抗联合化疗（R-chemo）组各入组了名FL患者，并且在诱导治疗结束（EOI）和2年维持治疗结束后，对患者又进行了长达5年的随访（图1）。

总FL人群有效性分析3

1.无进展生存期（PFS）：

在年主要分析中，G-chemo比R-chemo使FL患者的PD/复发或死亡风险下降了34％。在延长随访至中位57.3个月（近5年）后，结果提示相对于R-chemo组，G-chemo组观察到INV评估的PFS持续且具有临床意义的改善（HR0.73;95%CI:0.59-0.90；p=0.；4年PFS率：G-chemo，78.1%[95%CI：74.4%-81.3%]；R-chemo，67.2%[95%CI：63.1%-71.0%]；图2）。

图2研究者评估的无进展生存率（INV-PFS，截止到年2月12日数据）

2.总体生存（OS）

截止到年2月12日，OS在各治疗组之间可比性的数据仍不成熟（HR0.88；95%CI：0.61-1.27；p=0.49；4年OS率：G-chemo，92.6%[95%CI：90.1%-94.4%]；R-chemo，90.3%[95%CI：87.6%-92.5%]；图3）。因任何原因所致的死亡人数，R-chemo组高于G-chemo组（61人[10.2%]，54人[9.1%]）。

图3截止到年2月12日OS数据

3.至下一次治疗时间（TTNT）

在年主要分析中，和R-chemo相比，G-chemo可降低32%接受后续非方案内的抗淋巴瘤治疗或死亡的风险。在更新数据中，可观察到相对于R-chemo组，G-chemo组持续获益（HR0.70；95%CI：0.54-0.90；p=0.；4年TTNT率：G-chemo，84.2%[95%CI：80.9%-86.9%]；R-chemo，76.7%[95%CI：73.1%-80.0%]；图4）。与R-chemo相比，G-chemo可降低30%接受后续抗淋巴瘤治疗或死亡的风险。

图4截止到年2月12日TTNT数据

FL患者亚组分析

1.G-chemo治疗在FLIPI评分比较高的亚组中生存获益更大

下图中风险比（HR）分析看出，在FLIPI评分比较高的亚组（intermediate/high），G-chemo较R-chemo降低了PFS事件发生的风险（HR0.62/0.64），而在FLIPI评分较低组（low）HR为1.11（图5），即G-chemo治疗在FLIPI评分比较高的亚组中生存获益更大2。

图5G-chemo组与R-chemo组PFS的meta分析（ITT，截止年9月10日数据）

同样，ICML报道的数据（中位随访4.75年）显示，FLIPI评分≥2（n=）的患者与FLIPI评分2的患者相比，G-chemo与R-chemo相比的获益/风险比更高（p=0.02）。FLIPI评分≥2的患者中，G-chemo组的PFS比R-chemo组显著提高（HR0.65;95%CI:0.52-0.82;图6）。且4年OS率:G-chemo组高于R-chemo组：91.8%vs.88.7%（HR=0.78[95%CI:0.53-1.16]）。FLIPI≥2患者中4年内未接受后续抗淋巴瘤治疗的比例在G-chemo组和R-chemo组中分别为81.8%和71.2%（HR=0.62[95%CI:0.47–0.81]）4。

图6FLIPI≥2的患者中，G-chemo组和R-chemo组的PFS分析（ITT，截止到年数据）

2.完全代谢缓解状态可预测PFS

无论联用R或G，诱导治疗结束时（EOI）完全代谢缓解（CMR）状态都与PFS相关。同时，对于没有达到CMR的患者，G-chemo治疗的患者的PFS比接受R-chemo治疗的似乎更加改善（图7）5。

图7EOI时non-CMP/CMP状态下疗效的亚组分析

但是，基线时代谢肿瘤体积（MTV，图8）、最大标准摄取值(SUVmax)、糖酵解总量(TLG)都不能很好预测PFS和OS6。基线SUVmax不能预测FL组织学转化7。

图8基线时MTV状况与PFS

3.微小残留病灶（MRD）状态具有潜在预后价值

G/R-chemo治疗组的MRD阴性患者的PFS相似，但MRD阳性患者中，R-chemo治疗组的结局较差（图9）。值得注意的是，本研究中，多数EOI时MRD阳性的患者在维持治疗后的4个月内MRD转为阴性，这可能表明了继续治疗的有效性8，也提示EOI时期MRD评估的具有潜在的预后价值。

图9EOI时MRD状态与PFS

4.G-chemo组有效降低两年内疾病复发/进展风险

与R-chemo相比，G-chemo在2年内将POD24事件的发生风险降低了46％（95%CI:25.0-61.1%；P=0.，图10）。24个月时，相对R-chemo组，G-chemo组PFS事件发生的相对风险降低33.9%（95%CI:12.8-49.8%）9。

图10两个治疗组中，POD24和PFS24的发生率

敲黑板，划重点

GALLIUM研究中，G-chemo组相较于R-chemo组，可显著改善FL患者的生存获益

FL患者一线免疫化疗后疾病的早期进展会导致生存率的降低

目前临床检查不能可靠地预测FL患者治疗后的早期进展，因此患者接受最有效的一线治疗很重要

对于高风险的患者，奥妥珠单抗为FL患者的治疗提供了更好的选择方案。

参考文献

1.SallesG,etalBlood::Abstract.

2.MarcusR,etal.NEnglJMed;:–44.

3.TownsendW,etal.Blood;(Suppl):abstract.

4.LaunonenA,etal.ICML:Abstract.

5.TrotmanJ,etal.LancetOncol:1942.

6.BarringtonSF,etal.ASH:poster.

7.MirF,etal.Blood.Jan21.pii:blood.001091.

8.PottCetal.ASH:presentation.

9.SeymourJF,etal.Haematologica.Jun;(6):-8.

血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）是罕见的侵袭性较强的淋巴瘤亚型，特征性表现为肿瘤细胞仅或全部在血管内生长，多见于65岁以上患者。临床表现包括：不明原因发热、全身疲劳、无明显淋巴结肿大的低氧血症等；若累及中枢神经系统可表现为进行性痴呆、言语障碍等。

PRIMEUR-

血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）是罕见的侵袭性较强的淋巴瘤亚型，特征性表现为肿瘤细胞仅或全部在血管内生长，多见于65岁以上患者。临床表现包括：不明原因发热、全身疲劳、无明显淋巴结肿大的低氧血症等；若累及中枢神经系统可表现为进行性痴呆、言语障碍等。

PRIMEUR-IVL系首个前瞻性多中心单臂II期临床研究，探讨对于初治的IVLBCL患者，6周期R-CHOP联合2周期R-HDMTX，同时4次大剂量鞘内注射化疗药物（MTX+Ara-C+泼尼松）的疗效。本月淋巴瘤文献更新为您带来最新发表的PRIMEUR-IVL研究的解读（LancetOncol.Apr;21(4):-）。

血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）是罕见的侵袭性较强的淋巴瘤亚型，特征性表现为肿瘤细胞仅或全部在血管内生长，多见于65岁以上患者。临床表现包括：不明原因发热、全身疲劳、无明显淋巴结肿大的低氧血症等；若累及中枢神经系统可表现为进行性痴呆、言语障碍等。

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血管内大B细胞淋巴瘤（IVLBCL）是罕见的侵袭性较强的淋巴瘤亚型，特征性表现为肿瘤细胞仅或全部在血管内生长，多见于65岁以上患者。临床表现包括：不明原因发热、全身疲劳、无明显淋巴结肿大的低氧血症等；若累及中枢神经系统可表现为进行性痴呆、言语障碍等。

无进展生存（progression-freesurvival，PFS）是指肿瘤疾病患者从随机化（临床研究）或治疗开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。在药物研发的临床试验中，无进展生存（PFS）可以作为主要终点指标或次要终点指标进行考察，用以判断药物在治疗肿瘤方面的疗效，尤其对于患者存活时间较长的瘤种。选择用PFS作为主要终点指标来研究抗这类肿瘤药物的疗效会大大减少试验的持续时间、降低试验难度和不可控因素的干扰作用，从而使试验结果更加可靠

*的十八大提出，倡导富强、民主、文明、和谐，倡导自由

、平等、公正、法治，倡导爱国、敬业、诚信、友善，积极培育和践行社会主义核心价值观。富强、民主、文明、和谐是国家层面的价值目标，自由、平等、公正、法治是社会层面的价值取向，爱国、敬业、诚信、友善是公民个人层面的价值准则，这24个字是社会主义核心价值观的基本内容。[1-4]

“富强、民主、文明、和谐”，是我国社会主义现代化国家的建设目标，也是从价值目标层面对社会主义核心价值观基本理念的凝练，在社会主义核心价值观中居于最高层次，对其他层次的价值理念具有统领作用。富强即国富民强，是社会主义现代化国家经济建设的应然状态，是中华民族梦寐以求的美好夙愿，也是国家繁荣昌盛、人民幸福安康的物质基础。民主是人类社会的美好诉求。我们追求的民主是人民民主，其实质和核心是人民当家作主。它是社会主义的生命，也是创造人民美好幸福生活的*治保障。文明是社会进步的重要标志，也是社会主义现代化国家的重要特征。它是社会主义现代化国家文化建设的应有状态，是对面向现代化、面向世界、面向未来的，民族的科学的大众的社会主义文化的概括，是实现中华民族伟大复兴的重要支撑。和谐是中国传统文化的基本理念，集中体现了学有所教、劳有所得、病有所医、老有所养、住有所居的生动局面。它是社会主义现代化国家在社会建设领域的价值诉求，是经济社会和谐稳定、持续健康发展的重要保证。[1-4]

“自由、平等、公正、法治”，是对美好社会的生动表述，也是从社会层面对社会主义核心价值观基本理念的凝练。它反映了中国特色社会主义的基本属性，是我们*矢志不渝、长期实践的核心价值理念。自由是指人的意志自由、存在和发展的自由，是人类社会的美好向往，也是马克思主义追求的社会价值目标。平等指的是公民在法律面前的一律平等，其价值取向是不断实现实质平等。它要求尊重和保障人权，人人依法享有平等参与、平等发展的权利。公正即社会公平和正义，它以人的解放、人的自由平等权利的获得为前提，是国家、社会应然的根本价值理念。法治是治国理*的基本方式，依法治国是社会主义民主*治的基本要求。它通过法制建设来维护和保障公民的根本利益，是实现自由平等、公平正义的制度保证。[1-4]

“爱国、敬业、诚信、友善”，是公民基本道德规范，是从个人行为层面对社会主义核心价值观基本理念的凝练。它覆盖社会道德生活的各个领域，是公民必须恪守的基本道德准则，也是评价公民道德行为选择的基本价值标准。爱国是基于个人对自己祖国依赖关系的深厚情感，也是调节个人与祖国关系的行为准则。它同社会主义紧密结合在一起，要求人们以振兴中华为己任，促进民族团结、维护祖国统一、自觉报效祖国。敬业是对公民职业行为准则的价值评价，要求公民忠于职守，克己奉公，服务人民，服务社会，充分体现了社会主义职业精神。诚信即诚实守信，是人类社会千百年传承下来的道德传统，也是社会主义道德建设的重点内容，它强调诚实劳动、信守承诺、诚恳待人。友善强调公民之间应互相尊重、互相关心、互相帮助，和睦友好，努力形成社会主义的新型人际关系。[1-4]

新中国的建立，确立了以社会主义基本*治制度、基本经济制度的确立和以马克思主义为指导思想的社会主义意识形态，为社会主义核心价值体系建设奠定了*治前提、物质基础和文化条件。改革开放以来，我国社会主义意识形态建设不断进行新的探索，提出了从建设社会主义核心价值体系到以“三个倡导”为内容，积极培育和践行社会主义核心价值观的重要论断和战略任务。[1-4]

年12月，*的十一届三中全会重新恢复和确立了实事求是的思想路线，坚持把马克思主义与改革开放和我国社会主义建设伟大实践相结合，科学继承了毛泽东思想，创立了邓小平理论、“三个代表”重要思想、科学发展观等马克思主义中国化最新成果，马克思主义在意识形态领域的指导地位不断巩固。[1-4]

年3月，我*提出了“八荣八耻”的社会主义荣辱观，继承和发展了我们*关于社会主义思想道德建设褒荣贬耻、我国古代的“知耻”文化传统，同时又赋予了新的时代内涵，深化了我们*对社会主义道德建设规律的认识。

年10月，*的十六届六中全会第一次明确提出了“建设社会主义核心价值体系”的重大命题和战略任务，明确提出了社会主义核心价值体系的内容，并指出社会主义核心价值观是社会主义核心价值体系的内核。学界对社会主义核心价值观的概括开始深入探讨。[1-4]

年10月，*的十七大进一步指出了“社会主义核心价值体系是社会主义意识形态的本质体现。”[1-4]

年10月，*的十七届六中全会强调，社会主义核心价值体系是“兴国之魂”，建设社会主义核心价值体系是推动文化大发展大繁荣的根本任务。提炼和概括出简明扼要、便于传播践行的社会主义核心价值观，对于建设社会主义核心价值体系具有重要意义。[1-4]

年11月，中共十八大报告明确提出“三个倡导”，即“倡导富强、民主、文明、和谐，倡导自由、平等、公正、法治，倡导爱国、敬业、诚信、友善，积极培育社会主义核心价值观”，这是对社会主义核心价值观的最新概括。[1-4]

年12月，中共中央办公厅印发《关于培育和践行社会主义核心价值观的意见》，明确提出，以“三个倡导”为基本内容的社会主义核心价值观，与中国特色社会主义发展要求相契合，与中华优秀传统文化和人类文明优秀成果相承接，是我们*凝聚全*全社会价值共识作出的重要论断。[1-4]

年10月18日，习近平同志在十九大报告中指出，要培育和践行社会主义核心价值观。要以培养担当民族复兴大任的时代新人为着眼点，强化教育引导、实践养成、制度保障，发挥社会主义核心价值观对国民教育、精神文明创建、精神文化产品创作生产传播的引领作用，把社会主义核心价值观融入社会发展各方面，转化为人们的情感认同和行为习惯。坚持全民行动、干部带头，从家庭做起，从娃娃抓起。深入挖掘中华优秀传统文化蕴含的思想观念、人文精神、道德规范，结合时代要求继承创新，让中华文化展现出永久魅力和时代风采。[5]

年3月11日，第十三届全国人民代表大会第一次会议通过中华人民共和国宪法修正案，将“国家提倡爱祖国、爱人民、爱劳动、爱科学、爱社会主义的公德”修改为“国家倡导社会主义核心价值观，提倡爱祖国、爱人民、爱劳动、爱科学、爱社会主义的公德”。[6]

；对于真实世界的患者，PFS也同样反映患者疗效的持续时间以及疾病无进展的良好生活状态，同样是治疗有效的强烈证据。

：不明原因发热、全身疲劳、无明显淋巴结肿大的低氧血症等；若累及中枢神经系统可表现为进行性痴呆、言语障碍等。

无进展生存（progression-freesurvival，PFS）是指肿瘤疾病患者从随机化（临床研究）或治疗开始到肿瘤发生（任何方面）进展或（因任何原因）死亡之间的时间。在药物研发的临床试验中，无进展生存（PFS）可以作为主要终点指标或次要终点指标进行考察，用以判断药物在治疗肿瘤方面的疗效，尤其对于患者存活时间较长的瘤种。选择用PFS作为主要终点指标来研究抗这类肿瘤药物的疗效会大大减少试验的持续时间、降低试验难度和不可控因素的干扰作用，从而使试验结果更加可靠；对于真实世界的患者，PFS也同样反映患者疗效的持续时间以及疾病无进展的良好生活状态，同样是治疗有效的强烈证据。

PRIMEUR-IVL系首个前瞻性多中心单臂II期临床研究，探讨对于初治的IVLBCL患者，6周期R-CHOP联合2周期R-HDMTX，同时4次大剂量鞘内注射化疗药物（MTX+Ara-C+泼尼松）的疗效。本月淋巴瘤文献更新为您带来最新发表

PRIMEUR-IVL系首个前瞻性多中心单臂II期临床研究，探讨对于初治的IVLBCL患者，6周期R-CHOP联合2周期R-HDMTX，同时4次大剂量鞘内注射化疗药物（MTX+Ara-C+泼尼松）的疗效。本月淋巴瘤文献更新为您带来最新发表的PRIMEUR-IVL研究的解读（LancetOncol.Apr;21(4):-）。

vIVL系首个前瞻性多中心单臂II期临床研究，探讨对于初治的IVLBCL患者，6周期R-CHOP联合2周期R-HDMTX，同时4次大剂量鞘内注射化疗药物（MTX+Ara-C+泼尼松）的疗效。本月淋巴瘤文献更新为您带来最新发表的PRIMEUR-IVL研究的解读（LancetOncol.Apr;21(4):-）。

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该临床研究的主要局限性在于样本量较小，所以需对结果谨慎解读；但是考虑到IVLBCL属于较为罕见的淋巴瘤，因此作者认为更大样本量的临床研究较难开展。该研究是目前为止IVLBCL领域首个前瞻性II期临床研究，上述结果提示：6周期R-CHOP联合2周期R-HDMTX，同时鞘内注射化疗药物可以改善IVLBCL患者的结局，并有效预防中枢神经系统的复发。

此外，中国相关IVLBCL的文献也比较少，多为散发的病例报道，我们可以通过1篇对17例患者的临床分析，大概了解中国患者的特点，希望可以对临床医生有所帮助。