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全球首个新型BDCA2抗体偶联物有效抑 [复制链接]

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近期,Rheumatology杂志发表了一篇题为“Animmunomodulatoryantibody-drugconjugate(ADC)targetingBDCA2stronglysuppressespDCfunctionandglucocorticoidresponsivegenes”的研究论文[1]。该研究发现一种新型的BDCA2抗体偶联物(BDCA2-ADC),能够有效地抑制系统性红斑狼疮(SystemicLupusErythematosus,SLE)。在SLE中,浆细胞样树突状细胞(pDC)过度产生I型干扰素(IFN-I),而BDCA2/CLEC4C被认为是这种自身免疫反应的关键。

BDCA2/CLEC4C是一种在浆细胞样树突状细胞pDC上表达的新型标记物。研究者将抗BDCA2抗体与糖皮质激素受体激动剂结合,形成BDCA2-ADC。实验表明BDCA2-ADC能抑制pDC中的IFN-I信号和糖皮质激素反应。这些数据表明,BDCA2具有双重机制作用于pDC。陆续研究证实,BDCA2/CLEC4C有望成为全球首个用于SLE治疗的ADC,为SLE患者提供更好的治疗选择!

1.什么是浆细胞样树突状细胞(pDC)?

2.什么是CLEC4C?

.CLEC4C在浆细胞样树突状细胞(pDC)免疫反应中的负向调控机制

4.CLEC4C在系统性红斑狼疮SLE和HCV等疾病中的作用

4.1CLEC4C在系统性红斑狼疮SLE中的作用

4.2CLEC4C在丙型肝炎病毒HCV中的作用

4.CLEC4C在其它疾病中的作用

5.CLEC4C的临床在研药物

1.什么是浆细胞样树突状细胞(pDC)?

浆细胞样树突状细胞(pDC)是树突状细胞(DC)的一种亚类,专门用于分泌I型干扰素(IFN-I)。pDC通过大量分泌IFN-I来激活适应性免疫反应,并在机体抗病毒免疫中起关键作用。在免疫应答中,pDC通过TLR7和TLR9来识别病原体相关分子,并产生丰富的干扰素α(IFN-α)。IFN-α是一种强有力的抗病毒干扰素,可以抑制病毒的复制和传播,并激活其他免疫细胞参与免疫反应。pDC被认为是已知分泌IFN-α能力最强的细胞之一[2-4]。

未成熟的pDC在人体的淋巴结、扁桃腺、外周血、脐带血以及成人和胎儿的胸腺、胎肝和胎骨髓中都有发现。pDC异常的活化和过度产生的IFN-α与自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮)、病毒感染(如乙型肝炎病毒HCV、HIV),以及某些白血病和淋巴瘤等肿瘤有关[2,5-8]。然而,这些疾病的发病机制非常复杂。根据现有研究,已鉴定了四种新的人类pDC表面标记物,它们分别是BDCA2、BDCA4、ILT-7和CD12[2,5-8]。

2.什么是CLEC4C?

CLEC4C(也称为BDCA-2或CD0)是C型凝集素家族的第4个成员(C-typelectindomainfamily4memberC)。CLEC4C是一类含有21个氨基酸的新的二型跨膜糖蛋白,属于钙依赖性凝集素家族。CLEC4C主要表达在pDC的表面,该受体的自然配体尚未明确。CLEC4C/BDCA-2的细胞外部分包含C型碳水化合物识别结构域(C-typecarbohydraterecognitiondomain,CRD),该结构域具有与甘露糖、葡萄糖或氨基葡萄糖结合的C型动物凝集素相似的特征序列。然而,据报道BDCA-2选择性地结合以半乳糖为末端的双天冠N-链接糖。X射线晶体学和突变研究结果显示,甘露糖与保守的Ca2+结合在主要结合位点上,该位点具备C型碳水化合物识别结构域的特征[7-9]。

CLEC4C/BDCA-2作为血浆树突状细胞的标记物之一。它在免疫系统中发挥重要作用,特别是在自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮(SLE)。研究提示,BDCA-2可能通过一种依赖于钙动员和蛋白酪氨酸的机制,有效地抑制了浆细胞样树突状细胞中干扰素α/β产生的诱导。由于浆细胞样树突状细胞产生干扰素α/β被认为是系统性红斑狼疮的主要病理生理因素。因此,CLEC4C/BDCA-2成为阻断系统性红斑狼疮产生干扰素α/β的潜力靶点[7-9]!

图1.CLEC4C/BDCA-2和其他含有C型CRD的2型跨膜受体的结构[9]

.CLEC4C在浆细胞样树突状细胞(pDC)免疫反应中的负向调控机制

CLEC4C/BDCA-2作为最新鉴定的pDC表面标记物之一,其胞外部分含有C型碳水化合物识别域,可以与甘露糖、葡萄糖或N-乙酰葡糖胺结合。虽然BDCA-2的胞内部分缺少已知的信号基序,但它与FcRγ链有关,并能通过FcRγ链在B细胞抗原受体样信号体中发出信号。激活BDCA-2会引发酪氨酸激酶(Syk)的活化、B细胞连接蛋白(SLP65)的聚集和磷脂酰肌醇特异性磷酯酶(PLCγ2)的活性。这个过程显示了BDCA-2在pDC中调节免疫应答和干扰素产生的机制(图2)[,10]。

PLCγ2的激活可能导致Ca2+流入并在浆细胞样树突状细胞pDC中起到负调节剂的作用。通过BDCA-2的信号传导途径减少NFKB(核因子κB)的活化,从而抑制I型干扰素(IFN-Ⅰ)的产生。因此,BDCA-2在pDC中可通过抑制干扰素产生,影响免疫应答,对免疫系统的调控具有重要影响(图2)[,10]。

图2.CLEC4C/BDCA-2在浆细胞样树突状细胞(pDC)免疫反应中的负向调控机制[10]

4.CLEC4C在系统性红斑狼疮SLE和HCV等疾病中的作用4.1CLEC4C在系统性红斑狼疮SLE中的作用

系统性红斑狼疮(SLE)是一类累及多脏器的自身免疫性疾病,其发病机制至今未明。如前所述,pDC是免疫系统中重要的抗病毒防御细胞,它们负责产生大量的干扰素-α(IFN-I)以应对感染。然而,在SLE患者中,pDC功能异常和IFN-I的产生过高,引发免疫反应并促进炎症反应,从而加剧SLE的病情。因此,IFN-I被认为是导致SLE发展的关键因素之一[11]。

目前,许多研究已证实CLEC4C/BDCA-2作为新型浆细胞样树突状细胞主要表达分子,可介导抗原捕获,是干扰素α/β的强效抑制剂,从而调节自身免疫性疾病的发展,尤其是系统性红斑狼疮。例如,24F4A是一种针对BDCA-2的人源化单克隆抗体(mAb)。通过在健康和SLE患者的血液样本上进行体外实验,验证了24F4A与BDCA2结合并引发其内化,从而抑制pDC通过TLR诱导的IFN-I产生[12-1]。

4.2CLEC4C在丙型肝炎病毒HCV中的作用

研究发现,BDCA-2/CLEC4与丙型肝炎病毒(HepatitisCVirus,HCV)颗粒或感染细胞表面的分子结构相互作用,能够识别病原体并启动免疫反应。除了HCV,BDCA-2还可以识别其他病毒,如HIV、流感病毒和登革热病毒等。一旦与病原体结合,BDCA-2能够激活pDC,促使其产生大量的IFN-I,从而抑制病毒的复制和传播[14]。

研究表明,BDCA-2/CLEC4与HCVE2蛋白相互作用,并影响pDC对HCV感染的免疫反应。使用ELISA和RT-PCR检测了E2对pDC产生IFN-α和其他炎症因子的影响,并使用Westernblot检测了E2对pDC内信号通路的影响。结果显示,E2能够结合BDCA2,并抑制pDC对HCV感染肝细胞或TLR7激动剂的反应,从而降低IFN-α和其他炎症因子的产生[14]。

4.CLEC4C在其它疾病中的作用

目前,虽然国内外关于CLEC4C/BDCA-2的报道和研究有限,但相关研究表明BDCA-2在多种疾病中可能扮演重要角色,包括慢性炎症、感染性疾病和自身免疫疾病。这些疾病涉及子宫内膜异位症,鼻炎,哮喘,糖尿病和淋巴结炎等[15-17]。此外,BDCA-2还与疱疹病毒EBV,HIV,以及某些真菌感染相关[10-18]。在血液瘤和实体瘤治疗方面,BDCA-2也可能发挥作用[19-22]。

例如,BDCA-2在肿瘤型浆细胞样树突状细胞中是具有高度特异性的标记物,进一步研究认为抗BDCA-2(CD0)抗体有望作为诊断原始样浆细胞树突状细胞肿瘤(BPDCN)辅助工具,以提高诊断的准确性[21];CD4+CD56+血液皮肤肿瘤中的BDCA-2表达与肿瘤的特征和生存时间相关。通过对19例CD4+CD56+血液皮肤肿瘤的研究,发现其中10例肿瘤表达BDCA-2,而NK细胞系肿瘤中未观察到表达[22]。

5.CLEC4C的临床在研药物

来自Pharmsnap的数据表明,目前全球针对CLEC4C/BDCA-2药物已有4款(Litifilimab;DB-;CBS-;CDX-)。其中,渤健生物公司(Biogen,Inc.)开发的BDCA-2单抗BIIB(Litifilimab)是目前进展最迅速的一种药物。该药物通过抑制BDCA-2蛋白,减少炎性细胞因子如IFN-I的产生,从而能够有效治疗红斑狼疮。BIIB-是全球唯一一款进入临床试验阶段的BDCA-2单抗。目前在美国,针对系统性红斑狼疮(SLE)的治疗已经进展至临床III期,而针对慢性皮肤红斑狼疮(CLE)的治疗则进展至临床II期。尽管目前的变化并不大,但这一领域的研究仍在不断进行,我们可以期待未来会有更多创新的CLEC4C/BDCA-2药物问世。

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