NEJM两款经典CART产品再次挑战R [复制链接]

年2月17日，NEJM更新了一项随机III期国际临床试验，Second-LineTisagenlecleucelorStandardCareinAggressiveB-CellLymphoma(BELINDA)。该研究纳入了试验共纳入例一线治疗1年后，仍无反应或继续发生进展的侵袭性B细胞淋巴瘤患者，对比CAR-T疗法tisagenlecleucel治疗（后可桥接任何治疗）与标准治疗方案（挽救性化疗序贯造血干细胞移植），主要终点是无事件生存期（EFS）。结果显示tisagenlecleucel在EFS、疾病缓解率及安全性方面并不优于标准治疗方案。

而同期更新的AxicabtageneCiloleucelasSecond-LineTherapyforLargeB-CellLymphoma(ZUMA-7)国际III期临床研究试验纳入了例一线治疗后，1年内复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/RLBCL）患者，主要终点为EFS，次要终点为有效率及总生存期(OS)。结果显示，与标准治疗相比，AxicabtageneCiloleucel可显著改善R/RLBCL患者的EFS和疾病缓解情况。

我们知道，axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel均是以CD19为靶点的两种不同的CAR-T细胞产品，尽管两种产品在细胞激活、基因编辑等方面存在着一定差异，但它们显示出的疗效和毒性特征基本相似。其中Tisagenlecleucel是全球首个获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的CAR-T疗法，也因此被认为是CAR-T细胞疗法的“领头羊”。而这次试验结果显示tisagenlecleucel疗法未能显著改善患者的预后，其原因为何？应如何评判不同的CAR-T产品的治疗潜力？何时、哪类淋巴细胞患者应用CAR-T细胞疗法更合适？

针对CAR-T细胞疗法在R/RLBCL患者中的应用，美国国家癌症研究所的MarkRoschewski、DanL.Longo以及WyndhamH.Wilson教授同期发表点评，荟哥现将分析内容整理如下～

侵袭性B细胞淋巴瘤具有较强的临床异质性，虽然一线化疗可以治愈大多数患者，但仍有部分复发/难治患者因化疗失败而死亡。自体造血干细胞移植(ASCT)是侵袭性B细胞淋巴瘤的标准二线治疗方案，虽然治愈率可达30%-40%，但仍存在一定局限性。以CD19为靶点的嵌合抗原受体CAR-T细胞疗法，为复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤患者带来了新的机会，目前，高达40%的患者经CAR-T细胞治疗后有希望获得持续缓解。

然而，CAR-T细胞治疗是一个多步骤过程，包括细胞分离、激活、改造、基因编辑以及回输，这一过程需要数周的时间，因此导致快速进展或大瘤灶的淋巴瘤患者不适合这一疗法或在回输前需要接受桥接治疗。而这一不可避免的选择引发了领域内对CAR-T细胞治疗侵袭性B细胞淋巴瘤相关临床试验结果的质疑。

表1：axicabtageneciloleucel与tisagenlecleucel关键研究和随机试验特点

从表1中，我们可以看出，axicabtageneciloleucel的关键研究为ZUMA-1与ZUMA-7，其中ZUMA-1研究纳入了经挽救性化疗无效或ASCT后1年内复发的R/RLBCL患者，并将即将发生器官损害疾病的患者排除在外，且患者只能接受糖皮质激素桥接治疗。结果显示1年无进展生存（PFS）率为44%。ZUMA-7试验中则比较了axicabtageneciloleucel与ASCT应用于R/RLBCL患者二线治疗，发现axicabtageneciloleucel的完全缓解率更高（65%对32%）且EFS率更高。

tisagenlecleucel的关键研究是JULIET和BELINDA，其中JULIET研究纳入了至少接受过两种治疗方式的R/RLBCL患者，且没有将快速进展或大包块的患者排除在外，研究结果显示在完全缓解率和EFS方面，tisagen-lecleucel与ASCT无显著差异。BELINDA与JULIET研究相似，没有排除即将发生损害器官疾病的R/RLBCL患者，并且允许在tisagen-lecleucel治疗前桥接化疗。虽然BELINDA中有83%的患者接受了桥接治疗，但仍有26%的患者在CAR-T细胞输注前疾病进展，并被纳入最终分析。

两个CAR-T产品均与ASCT做出了比较，得出了不同的结论。然而，ZUMA-1与JULIET这两项研究的长期随访却显示了相似的结果，所有输注患者的2年PFS率约为35%-40%，其中完全缓解患者的2年PFS率约为70%-80%。

那么，我们如何在评估入组条件等因素而对试验造成的不同结果？临床中应如何将CAR-T应用于R/RLBCL患者？

首先，ZUMA-7试验中不允许桥接化疗，这会对疾病快速进展或大包块的患者造成相当大的入组偏倚，因为该方案特别排除了“因肿瘤而需要紧急治疗的患者”。既往研究表明，接受系统性桥接治疗的患者的结局比未接受系统性桥接治疗更差，因为接受此类治疗是疾病更晚起、更具侵袭性或两者兼有的特征之一。

第二，在ZUMA-7项试验中，标准治疗组36%的患者进行了ASCT，而在BELINDA试验中为32%。但是，BELINDA试验中可能有更多的患者接受过ASCT，原因是试验设计允许两种挽救性化疗方案，而ZUMA-7试验则不允许，这表明本身BELINDA试验中的患者预后更差。

第三，在ZUMA-7试验中，仅有7%的患者具有ABC表型，这进一步表明了入组偏倚，可能反映了这种基因型与老年患者的可能更快速进展的疾病相关性。

同时，ZUMA-7研究表明，与ASCT相比，axicabtageneciloleucel更适合作为R/RLBCL患者的二线治疗的。当然，axicabtageneciloleucel的快速处理和周转时间也可能有助于ZUMA-7试验获得有利的临床结局。但BELINDA试验却表明，对于所有符合移植条件的R/RLBCL患者而言，CAR-T细胞疗法更优的结论还为时过早，尤其是那些需要更积极侨界化疗的大包块或疾病进展迅速的患者。

事实上，推动CAR-T细胞治疗“治愈”潜力的因素可能与推动ASCT的根本因素不同，后者主要与患者对化疗敏感性有关。尽管化疗敏感性似乎对CAR-T细胞治疗的疗效影响较小，但存在大包快或进展快速仍可能是CAR-T细胞成功治疗的主要障碍。

由于axicabtageneciloleucel的关键研究与tisagenlecleucel的关键研究设计条件不相同，所以得出axicabtageneciloleucel一定优于tisagenlecleucel的结论是错误的。

此外，我们也可以看出，并非所有R/RLBCL患者都是相同的，选择合适的患者来应用CAR-T细胞治疗很重要。同时，如果想评估不同的CAR-T产品的治疗潜力需要在相似的患者组中进行比较。