Nature：重大进展！我国科学家开发出非病毒的基因特异性靶向CAR-T细胞，并在临床试验中证实它们可安全有效地治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤
-09-28报道，来自中国浙江大学和华东师范大学等研究机构的研究人员利用CRISPR-Cas9开发出非病毒的、基因特异性靶向CAR-T细胞，并一项1期开放标签的单臂临床试验中证实它们在治疗8名复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（relapsed/refractoryBcellnon-Hodgkinlymphoma,r/rB-NHL）患者中的高安全性和有效性。相关研究结果近期发表在Nature期刊上，论文标题为“Non-viral,specificallytargetedCAR-TcellsachievehighsafetyandefficacyinB-NHL”。
据这些作者的说法，他们是世界上首次在临床试验中证实非病毒的、基因特异性靶向CAR-T细胞的安全性和有效性的。
这些作者描述了一种通过CRISPR-Cas9开发非病毒的基因特异性靶向CAR-T细胞的新策略。这项技术之所以先进，是因为结合了非病毒制造工艺和精确基因组编辑的优势。作为一种不使用病毒的二合一方法，CAR-T细胞的制造程序得到简化，缩短了制备时间，减少了生产费用，提高了CAR-T细胞产品的安全性和有效性。这些优势非常重要，特别是对于制造经过基因修饰的CAR-T细胞来说，通常需要同时进行病毒制备和基因组编辑过程。此外，基因座特异性整合增强了CAR-T细胞的同质性，使得它们有可能利用多功能的细胞产品。重要的是，他们展示了这种技术从实验室到临床的可行应用，并在临床试验中证实了它的高度安全性和有效性。因此，他们提出了一种创新的突破目前的障碍的CAR-T细胞技术，并展示了CRISPR-Cas9介导的非病毒、基因特异性靶向技术在细胞治疗中的巨大潜力。
原文：doi:10./s---y.
Science子刊：利用TCR-T细胞靶向COL6A3蛋白的一种泛癌表位有望治疗一系列实体瘤
-09-28报道，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学和德国Immatics生物技术公司（下称Immatics公司）的研究人员确定了一种泛癌抗原成分：COL6A3-FLNV，可以满足这两个条件。相关研究结果近期发表在ScienceTranslationalMedicine期刊上，论文标题为“Quantitativeimmunopeptidomicsrevealsatumorstroma–specifictargetforTcelltherapy”。
在这项新的研究中，这些作者指出利用T细胞受体（TCR）T细胞（TCR-T）疗法靶向他们发现的一种泛癌抗原成分时，可以减缓小鼠的癌症生长。这种泛癌抗原成分在11种不同类型的实体瘤患者的肿瘤样本中大量存在，但在健康细胞中却很少存在，这使它成为T细胞疗法的主要潜在靶标。如今，Immatics公司计划向美国食品药品管理局（FDA）申请试验性新药，希望能启动1期临床试验。
原文：doi:10./scitranslmed.abo.
PD-1肿瘤免疫疗法！Keytruda(可瑞达)在日本获批4项新批准：治疗多种癌症！
-09-28报道，默沙东（MerckCo）近日宣布，其抗PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，通用名：pembrolizumab，帕博利珠单抗）获得了日本厚生劳动省（MHLW）四项新的批准：高危早期三阴性乳腺癌（TNBC）、肾细胞癌（RCC）、晚期或复发性宫颈癌、IIB/IIC期黑色素瘤。Keytruda属于抗PD-(L)1肿瘤免疫疗法，这类疗法通过提高人体免疫系统的能力来帮助检测和对抗肿瘤细胞。Keytruda是一种抗PD-1疗法，通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，从而激活可能影响肿瘤细胞和健康细胞的T淋巴细胞。目前，Keytruda已成为多种类型癌症的基础疗法。
CellDeathandDisease:KCTD9是结直肠癌的一个潜在的预后和治疗靶点
-09-27报道，近日，来自中国科学技术大学的研究者们在CellDeathandDisease杂志上发表了题为“KCTD9inhibitstheWnt/β-cateninpathwaybydecreasingthelevelofβ-cateninincolorectalcancer”的文章，该研究结果表明，KCTD9通过抑制Wnt/β-Catenin通路来抑制结直肠癌细胞的增殖和转移。
KCTD9可作为判断结直肠癌预后和治疗的潜在靶点。此外，基于本研究的发现，研究KCTD9在其他癌症类型中的表达状况也是有价值的，特别是那些已知由Wnt信号异常驱动的癌症。
原文：doi:10./s---1.
CAR-T细胞疗法！吉利德Yescarta获欧盟CHMP建议批准：二线治疗B细胞淋巴瘤(DLBCL/HGBL)!
-09-23报道，吉利德科学（Gilead）旗下T细胞治疗公司Kite近日宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用医药产品委员会（CHMP）已发布一份积极审查意见，建议批准CD19CAR-T细胞疗法Yescarta（axicabtageneciloleucel）：用于二线治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）。具体人群为：一线化学免疫疗法难治或一线化学免疫疗法后12个月内复发的DLBCL和HGBL成人患者。
欧盟委员会（EC）将审查CHMP的意见，预计在未来几个月内做出最终审查决定。如果获批，Yescarta将成为欧洲第一款用于一线治疗无效的DLBCL和HGBL患者的CAR-T细胞疗法。
早期黑色素瘤免疫治疗！Opdivo辅助治疗IIB/C期黑色素瘤：显著延长无复发生存期!
-09-23报道，百时美施贵宝（BMS）近日宣布，3期CheckMate-76K试验达到了主要终点。这是一项随机、双盲3期试验，在手术完全切除IIB/C期黑色素瘤的患者中开展，正在评估抗PD-1疗法Opdivo（欧狄沃，通用名：nivolumab，纳武利尤单抗）作为单药疗法用于辅助治疗的疗效和安全性。试验中，患者接受Opdivo（mg，每4周一次[Q4W]）或安慰剂，治疗直至12个月。
结果显示，在预先指定的中期分析中，试验达到了主要终点：与安慰剂相比，Opdivo辅助治疗在无复发生存期（RFS）方面实现统计学显著和临床意义的益处。在中期分析时，未观察到新的安全信号。
MolecularTherapy:Foxp3的表达增强了免疫治疗黑色素瘤的疗效
-09-22报道，近日，来自纳瓦拉大学的研究者们在MolTher杂志上发表了题为“FOXP3expressiondiversifiesthemetaboliccapacityandenhancestheefficacyofCD8Tcellsinadoptiveimmunotherapyofmelanoma”的文章，该研究发现表明FOXP3在CD8T细胞对TME的适应中发挥了迄今未知的作用，这可能会增强它们在ACT中的疗效。
利用过继T细胞疗法(ACT)的黑色素瘤模型，研究者发现FOXP3在成熟的CD8T细胞中过表达可以提高它们的抗肿瘤效果，有利于它们的肿瘤募集、增殖和细胞毒性。Foxp3过表达(Foxp3UP)的CD8T细胞具有组织驻留的记忆性和效应性T细胞的特征，但没有抑制活性。
综上所述，考虑到在FOXP3的驱动下，CD4Tregs能够调整其代谢以在敌意的TM中生存和增殖，以及关于FOXP3+CD8T细胞作为肿瘤特异性效应T细胞的推测的发现，研究者在成熟的CD8T细胞中过表达FOXP3，并检测了影响其代谢能力和在黑色素瘤过继免疫治疗中的抗肿瘤效果。
原文：doi:10./j.ymthe..08..
MolecularCancer:靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗胰腺导管腺癌化疗耐药的有效策略
-09-22报道，近日，来自天津医科大学肿瘤研究所的研究人员在MolecularCancer杂志上发表了题为“Them6AdemethylaseALKBH5-mediatedupregulationofDDIT4-AS1maintainspancreaticcancerstemnessandsuppresseschemosensitivitybyactivatingthemTORpathway”的文章，该研究揭示了ALKBH5介导的m6A修饰导致DDIT4-AS1在胰腺导管腺癌（PDAC）中过表达，DDIT-AS1通过破坏DDIT4的稳定性和激活mTOR通路而增加肿瘤的干性并抑制对GEM的化疗敏感性。靶向DDIT4-AS1及其通路可能是治疗PDAC化疗耐药的有效策略。
原文：doi:10./s---0.
CancerCell：重大进展！新研究开发出可以根据需要开启或关闭的VIPERCAR-T细胞，有望更加安全地治疗癌症
-09-22报道，在一项新的研究中，这些作者揭示了一种新型的CAR-T细胞，它们可以被开启或关闭，从而有可能在严重副作用发生之前阻止细胞激活。相关研究结果于年9月8日在线发表在CancerCell期刊上，论文标题为“High-performancemultiplexdrug-gatedCARcircuits”。
他们的新系统被称为VIPER（VersatileProtEaseRegulatable）CAR-T细胞。所设计的VIPERCAR-T细胞可以通过给患者提供一种破坏细胞活性的抗病毒药物来加以控制，减少了传统CAR带来的安全问题。Wong说，“我们把它看作是这种类型疗法的下一代。”
论文共同第一作者、Wong实验室博士后LiHuishan说，“这是这项研究中最令人兴奋的部分，即抗病毒药物已经被FDA批准。”当给药时，这种药物分子与插入的这种蛋白链相互作用，从而在细胞中启动一系列反应，使它脱离，或激活，这取决于使用的是哪种系统。
原文：doi:10./j.ccell..08..
首个胆管癌免疫疗法！Imfinzi+化疗3期临床显著改善生存！
-09-22报道，阿斯利康（AstraZeneca）近日公布了TOPAZ-13期试验的最新结果，数据显示：在晚期胆管癌（BTC）患者中，与标准护理（SoC）化疗相比，抗PD-L1疗法Imfinzi（英飞凡，通用名：durvalumab，度伐利尤单抗）联合SoC化疗一线治疗，可提供具有临床意义和持久的总生存期（OS）益处。此外，与化疗相比，联合用药并没有增加因不良事件而导致的停药。
TOPAZ-1是第一项3期临床试验：显示在晚期BTC患者中，一种免疫组合疗法一线治疗可改善生存。同时，在治疗晚期BTC的全球随机试验中，Imfinzi+化疗是第一个疗效显著优于标准护理的免疫组合疗法。
黑色素瘤创新药！欧盟批准LAG-3/PD-1双重阻断免疫疗法Opdualag：一线治疗黑色素瘤!
-09-22报道，百时美施贵宝（BMS）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准固定剂量组合产品Opdualag（nivolumab和relatlimab）：用于一线治疗肿瘤细胞PD-L1表达＜1%的晚期（不可切除性或转移性）黑色素瘤成人患者和青少年患者（≥12岁）。今年3月，Opdualag已获得美国FDA批准：用于治疗不可切除性或转移性黑色素瘤成人患者和儿科患者（≥12岁）。
值得一提的是，Opdualag是获得监管批准的首个LAG-3阻断抗体组合产品，该药是由PD-1抑制剂nivolumab（纳武利尤单抗）与新型LAG-3阻断抗体relatlimab组成的一种首创、固定剂量、双重免疫治疗产品。在2/3期RELATIVITY-（CA-）试验中，与标准护理疗法Opdivo（nivolumab）相比，Opdualag将无进展生存期（PFS）延长了一倍以上；此外，与Opdivo相比，Opdualag治疗没有发现新的安全事件。
NatMed：新研究揭示了大B细胞淋巴瘤患者对CAR-T细胞有反应的标志物
-09-21报道，在一项的研究中，来自美国布罗德研究所、丹娜法伯癌医院的研究人员研究了接受CAR-T细胞疗法的患者的血液样本。他们发现了表明患者对这种治疗作出反应的分子标志物，还确定了可能导致癌症复发的特定类型的免疫细胞。这些研究结果有一天可能帮助医生为他们的病人选择最好的治疗方法，并帮助科学家们优化这些疗法以提高反应率。相关研究结果于年9月12日在线发表在NatureMedicine期刊上，论文标题为“DistinctcellulardynamicsassociatedwithresponsetoCAR-TtherapyforrefractoryBcelllymphoma”。
论文共同通讯作者、布罗德研究所成员、哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究院的医学教授CatherineWu说，“对CAR-T细胞输注前后的T细胞表型的了解为我们深入了解了患者为什么对这种可能拯救生命的疗法有或没有反应奠定基础。
论文共同通讯作者、医院研究所成员和哈佛医学院病理学教授GadGetz希望这项新的研究将激励其他研究人员对其他经过FDA批准的CAR-T细胞疗法进行类似的合作研究。他说，“这是迄今为止最大的CAR-T细胞数据集，但它仍然不是巨大的。随着越来越多的患者获得这种疗法的治疗，我们将能够扩大这种研究的力量。”
原文：doi:10./s---0.
Cell：靶向线粒体凋亡可提高NK细胞疗法的抗肿瘤疗效
-09-21报道，在一项新的研究中，来自美国丹娜法伯癌症研究院和哈佛医学院的研究人员报告了一种潜在的新方法来提高NK细胞疗法的疗效。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“AugmentingNKcell-basedimmunotherapybytargetingmitochondrialapoptosis”。论文通讯作者为AnthonyLetai和RongqingPan。
这些作者描述的这种新策略建立在他们发现NK细胞诱导的癌细胞凋亡是通过一种涉及线粒体的信号通路发生的。他们发现线粒体凋亡（mitochondrialapoptosis,mtApoptosis）途径对于有效的NK细胞杀伤是必不可少的，特别是处于生理上相关的效应细胞与目标细胞的比例下。这种线粒体凋亡机制取决于线粒体中促凋亡蛋白（pro-apoptoticprotein）和抗凋亡蛋白（anti-apoptoticprotein）的平衡。细胞是否自我毁灭取决于这种平衡的倾斜程度。他们表明，NK细胞的靶向作用使这种平衡倾向于促凋亡蛋白，因而为癌细胞经历线粒体凋亡做好了准备。
这些作者报告了一种合理和精确的策略来增强基于NK细胞的免疫疗法，这可能也适用于基于T细胞的免疫疗法。
原文：doi:10./j.cell..03..
CellMetab：抑制胞啃作用可提高内源性T细胞和CAR-T细胞的抗肿瘤活性，阻止癌细胞逃避免疫检测
-09-21报道，在一项新的研究中，来自美国宾夕法尼亚大学等研究机构的研究人员发现了一种详细的机制，利用该机制肿瘤可以避开免疫系统和利用其力量的癌症疗法，如经过基因改造的CAR-T细胞。相关研究结果发表在年9月6日的CellMetabolism期刊上，论文标题为“ATF3andCH25Hregulateeffectortrogocytosisandanti-tumoractivitiesofendogenousandimmunotherapeuticcytotoxicTlymphocytes”。
这些作者揭示了肿瘤源性因子如何刺激胞啃作用（trogocytosis）。当T细胞与癌细胞相互作用时，它们有时可以“啃咬”一小片癌细胞膜。当这一小片癌细胞膜段包括一种抗原，即癌症特有的分子时，T细胞就可能开始在自己的细胞表面呈递该抗原，使得它在其他T细胞看来像一个癌细胞。
原文：doi:10./j.cmet..08..
