文章来源于国家中心共建单位浙江大医院,第一作者:袁相贵主治医师,博士通讯作者:赵小英教授
发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤,其定义为病灶仅局限于大脑、脑膜、脑脊液、眼睛或脊髓的淋巴瘤,并无系统性淋巴瘤的证据。
在西方国家,PCNSL占颅内肿瘤的2-4%,占结外淋巴瘤的4-6%,虽然大多数患者免疫功能正常,但HIV感染、器官移植等免疫功能低下状态是高危因素。弥漫大B细胞淋巴瘤是PCNSL最常见的病理亚型(约95%),其余为低级别B细胞淋巴瘤,或罕见的T细胞淋巴瘤或Burkitt淋巴瘤。
PCNSL患者总体预后仍然较差,为了指导风险分层和选择最佳治疗,PCNSL有几种预后系统。
-国际结外淋巴瘤研究组(IELSG)预后体系:
年龄60岁
脑脊液(CSF)蛋白水平升高
体能状态(ECOG1)
乳酸脱氢酶(LDH)水平
脑深部病变
-Nottingham/Barcelona预后体系:
体能状态(ECOG≥2)
年龄≥60岁
病灶范围(多灶性和/或脑膜疾病)
-MemorialSloan-Kettering癌症中心预后体系
Karnofsky评分(KPS≥70)和年龄≥50y作为不良预后因素,将患者分为低中高3组:
年龄50y
年龄≥50y;KPS≥70
年龄≥50y;KPS70
-基于淋巴细胞计数绝对值的预后体系
ECOG1
年龄50岁
淋巴细胞绝对值减少(≤/μl)
浙大二院血液科回顾性分析了年1月至年10月期间在我中心确诊的例PCNSL病例,旨在明确这些PCNSL患者的临床病理特征,并评估与OS和PFS相关的预后因素。
患者信息汇总
入组共例患者,所有患者均为HIV阴性,无免疫抑制病史,其中13例患者因系统性NHL累及脑而被排除,3例为复发患者而被排除,最后入组例患者。
诊断的中位年龄58岁(17-96岁),男女性别比3:2(:67),患病率随年龄增长而增加,男女均在60-69岁年龄段达到高峰。
62例(37%)接受了肿块全切除,43例(26%)接受了手术切开活检,62例(37%)接受了立体定向活检,没有患者通过脑脊液确诊。
39例(23%)在诊断前接受了类固醇治疗,平均症状持续时间为81天(7-3),例病例的初发症状:头痛(n=65;39%)和运动障碍(n=53;32%)是最常见,而B类症状(n=4;2%)罕见。
神经影像学研究
病变的数量、大小和位置是通过头颅磁共振研究评估来确定的。
大脑半球(n=96;57%)是最常见的受累部位,其中额叶(n=53;32%)最常见的部位,其次是基底神经节和丘脑(n=43;26%)。
仅有4例患者(2%)位于软脑膜,3个病灶(2%)位于脊柱。
73例(44%)出现多发性病变,65%的患者累及深部脑组织(胼胝体、基底节、脑室周围区、脑干和/或小脑)(n=)。这些病灶大多较小,11%(n=18)的病灶大于5cm。
病理检查
在组织病理学回顾中,例(96%)是B细胞淋巴瘤,7例(4%)是T细胞淋巴瘤。弥漫性大B(n=;90%)是最常见的病理类型。86%(/)的患者Mum-1阳性,76%(94/)的患者Bcl-6阳性,59%(63/)的患者Bcl-2阳性,16%(21/)的患者CD10阳性。Hans法显示,例患者中non-GCB亚型例(81%),仅23例(19%)为GCB亚型,
治疗方案
90%(/)的患者有治疗信息。
例患者中,例(91%)患者积极治疗,而14例(9%)患者由于年龄大、体能状态差或病情进展快而接受姑息治疗。最后,25例患者(17%)接受单纯放疗作为初始治疗,47例患者(31%)接受单纯化疗作为初始治疗,65例患者(43%)同时接受放疗和化疗作为初始治疗。没有患者接受自体干细胞移植(ASCT)。全脑放疗以1.8-2Gy分段,最大剂量40Gy。
在接受化疗的例患者中,大多数患者(n=75;67%)给予大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX≥3.5g/m2),31例(34%)给予利妥昔单抗作为初始治疗的一部分。其他治疗方案包括CHOP样方案(n=6),替莫唑胺(n=10),其余21名患者的治疗数据也无法获得。
65例患者接受联合治疗,先化疗后放疗34例,先放疗后化疗31例。
总生存期和预后因素
中位随访25个月(1-),85例患者死亡,中位OS为37.0个月。
1年、3年和5年OS率分别为72%,50%,和35%。
对18个可能的预后因素分别进行单因素分析。
这些因素包括年龄、性别、多灶性病变、深部脑病变、活检类型、肉眼肿瘤全切、肿瘤大小、ECOG、LDH、绝对淋巴细胞计数(ALC)、CSF蛋白水平、Bcl-2表达、Bcl-6表达、CD10表达、Mum-1表达、Hans病理表型(GCBvs.non-GCB)和治疗方法。
单因素分析显示,年龄72y、LDH水平U/L、CSF蛋白水平90mg/L、ECOG3、多灶病灶、术后残余肿瘤、Mum-1阳性、不含HD-MTX化疗、姑息治疗是OS的不良预测因素。
与术后肿瘤残留患者相比,肿瘤全切除患者中位OS为62.0月,明显优于中位OS33.0月。在单变量分析中,深部脑受累未被证实为有统计学意义的变量。
多因素Cox回归分析显示:肉眼肿瘤全切除、积极治疗和含HD-MTX化疗是改善OS的独立预后指标。
在治疗方面,含HD-MTX初始化疗与不含HD-MTX治疗的患者相比,中位OS分别为45.0月vs.23.0个月(p=0.),具有统计学差异。
无进展生存期和预后因素
在最后一次随访中,例患者经历了进展(进展、复发或死亡),中位PFS数为17.0月。1年、3年和5年PFS的概率分别为58%,33%和20%。
在单因素分析中,LDH水平U/L、ECOG3、多灶病灶、术后肿瘤残余、non-GCB表型和姑息治疗是PFS不良的重要预测因子。
与单一病灶中位PFS(20.0月)相比,多灶病灶的中位PFS较短(12.0月)(p=0.)。与ECOG≤3的患者(18.0月)相比,ECOG3患者的的中位PFS较短(6.0月)(p=0.)。
在多变量分析中,ECOG3、多灶病灶和姑息治疗是PFS的独立不良预测因素。
讨论
本研究调查了中国东部单一中心PCNSL的临床病理特征。这些患者的特征与以往其他国家的研究报道的特征有差异。
我们研究中的患者更年轻、男性为主、更多的深脑受累、更多的多灶性病变、更多的颅内压升高和缺损症状。
在我们的研究中,我们证明肿瘤全切除是一个重要的独立的OS良好预后指标。此外,ECOG3和多病灶病变是PFS重要的独立不良预后指标。然而,我们未能证明年龄和脑深部病变与预后相关。在治疗方面,我们的研究结果支持应用基含HD-MTX的化疗方案来改善OS。
PCNSL中许多预后因素是有争议的。最一致的预后因素是年龄和体能状态。在我们的回顾性分析中,我们还发现ECOG是PFS的一个独立预后因素。然而,我们未能确认ECOG和OS之间的联系。此外,我们没有观察到LDH和深部脑累及与OS或PFS的相关性,这与IELSG不一致。这些差异可能是由于中国PCNSL患者特异性相关。
手术在PCNSL中的作用通常局限于诊断用活检,由于传统开颅手术后神经功能缺损和其他相关风险的高发生率,大部分学者认为盲目扩大手术范围和切除肿块会带来不必要的风险。此外,由于病变常涉及深部脑结构、多灶性病灶,手术完整切除也是不现实的,大多数回顾性研究未能证实手术切除的生存益处。
然而近几年也有相反的研究认为手术可能使患者获益。德国PCNSL3期临床研究二次分析中发现,与活检患者相比,总切除或次总切除患者的PFS和OS明显更长。当结果根据病变数目进行调整后,PFS的获益仍有统计学意义。
在我们的研究中,63%的患者接受了手术肿瘤切除。这可能是由于术前影像学诊断脑淋巴瘤的比例较低相关。我们发现,与有肿块残余的患者相比,肿瘤全切患者的OS显著改善,在多因素分析中肿瘤全切被确认为一个独立的良好预后因素。此外,神经外科技术的进步也提高了PCNSL手术切除的安全性。因此,未来的研究有必要评估PCNSL患者的肿瘤切除效果。我们建议:如果是单一病灶,同时评估手术的安全性,可以尝试手术切除。
多灶性病变的预后价值一直存在争议。在诺丁汉/巴塞罗那评分系统中,多灶病变被证明是OS的独立不良预后因素,而与PFS无关。相比之下,在IELSG预后系统和几乎所有后续研究中,多灶病变并没有被确认为与预后相关。
在我们的分析中,多灶病变是PFS的独立不良预后因素。与单一病灶相比,多病灶患者的中位PFS明显较低。从理论上讲,与系统性淋巴瘤中大于等于2个结外病灶的作用对应,多灶病变于预后不良相关。然而,需要进一步的研究来证实多灶病变的预后价值。
与之前的研究一致,病理类型大部分(81%)属于non-GCB亚组,与GCB亚型相比,non-GCB亚型在OS和PFS中均为预后不良因素,但在多变量分析中未见统计学差异。
目前,PCNSL尚无标准的治疗方法,R+MTX是标准的治疗方案,在此基础上叠加可以穿透血脑屏障的药物,由于是回顾性研究,治疗方案存在局限性,因此我们没有对化疗方案进行进一步的生存分析。
针对初治PCNSL,本中心开展一项全国多中心随机对照研究
标题:《比较来那度胺联合甲氨蝶呤及利妥昔单抗(R2-MTX)与甲氨蝶呤联合利妥昔单抗(R-MTX)治疗初治原发性中枢神经系统淋巴瘤安全性及有效性的多中心、随机、开放II期临床研究》
临床试验登记编号:NCT
适应症
成人初治原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)
研究目的
比较R2-MTX方案(来那度胺联合美罗华和甲氨蝶呤)和R-MTX方案(美罗华联合甲氨蝶呤)的安全性和有效性
研究设计
前瞻性、多中心、随机、开放、对照II期临床研究
计划入组例数
本临床试验计划入组例初治PCNSL患者,考虑到20%的脱落率,实际要求入组例数为例
试验方法
筛选符合入选/排除标准的初治PCNSL受试者,在签署知情同意书后,采用中心1:1随机分为R2-MTX(试验组)或R-MTX(对照组)。6疗程后达到PR受试者经全脑放疗后或CR受试者,进入维持治疗满1年,最后随访观察满3年。
针对难治性或复发性PCNSL,本中心开展一项全国多中心随机对照研究
标题:《一项比较伊布替尼或来那度胺联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤及依托泊苷用于成人复发/难治原发性中枢神经系统淋巴瘤的前瞻性、多中心、随机、开放II期临床研究》
临床试验登记编号:NCT
适应症
成人复发/难治原发性中枢神经系统淋巴瘤(r/rPCNSL)
研究目的
比较I-GRME方案(伊布替尼联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤、依托泊苷及长效粒系集落刺激因子)与L-GRME方案(来那度胺联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤、依托泊苷及长效粒系集落刺激因子)治疗复发/难治原发性中枢神经系统淋巴瘤的有效性与安全性。
研究设计
前瞻性、多中心、随机、开放、对照II期临床研究
计划入组例数
本临床试验计划入组例复发难治PCNSL患者。考虑到20%的脱落率,实际要求入组例数为例。
试验方法
试验期间,患者符合筛选条件后给予随机以1:2:2分别入组对照组:伊布替尼组:来那度胺组(后2组又称试验组)。本研究分3个阶段,1个筛选阶段、1个治疗阶段和1个维持/随访阶段。试验组治疗阶段将由6个周期伊布替尼或来那度胺联合利妥昔单抗、甲氨蝶呤及依托泊苷组成,维持阶段患者接受长期口服伊布替尼或来那度胺的维持治疗直至进展或满2年。对照组治疗阶段将由6疗程利妥昔单抗、甲氨蝶呤及依托泊苷组成,后进入随访阶段直至进展或满2年。对照组如果疾病进展或4疗程未达PR随机入组试验组。每周期化疗前后都要接受安全性评估(推荐每周至少进行1次血液检查,以监测血液系统毒性反应),每个周期化疗后进行疗效评价。维持阶段每月(±1周)进行安全性评估,每3月(±1周)进行有效性评估,直至观察到死亡或随机开始后满2年(以较早者为准)。
联系人:袁医生
结论
中国单中心PCNSL14年的回顾性研究,分析了人口学和临床病理特征,并探讨了OS和PFS相关的预后因素;
在安全情况下,手术肉眼肿瘤全切是OS的一个独立的良好预后因素,ECOG3和多灶病变是PFS的独立不良预后因素;
包含HD-MTX的初始治疗可改善中位OS;
需要更多的研究来明确PCNSL患者的预后因素和最佳治疗方法。
参考文献
PrimaryCentralNervousSystemLymphomainChina:ASingle-CenterRetrospectiveAnalysisofCases.AnnalsofHematology
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