作者：刘加军，医院血液科
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原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）是指起源于中枢神经系统且具有侵袭性的结外非霍奇金淋巴瘤，病灶原发且仅限于中枢神经系统（大脑、脑膜、眼及其附属器和脊髓）[1]。该病发病率低，仅占颅内肿瘤的4%，占所有结外淋巴瘤的4%-6%，预后差，复发率高，近一半的患者2年内复发[2,3]。PCNSL发病的主要危险因素之一是免疫缺陷，自年以来，PCNSL的发病率一直在以每年增加1.6％的速度增长，特别是在免疫功能正常的患者和老年人（＞60岁）中[4]。因为血脑屏障的存在，标准淋巴瘤化疗对PCNSL的作用有限，大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）加或不加全脑放射治疗（WBRT）是最有效的治疗方法。尽管PCNSL对初始治疗的缓解率很高，但总体预后仍然很差。随着对PCNSL病理生理的不断深入研究，已经发现B细胞受体通路（BCR）、Toll样受体通路（TLR）、免疫逃避机制、肿瘤免疫微环境受抑制是PCNSL发病中的关键机制。PCNSL的治疗逐渐有了新的方向，靶向治疗和免疫治疗及与之相关的联合用药成为研究热点。本文从外科手术治疗、放疗、化疗、造血干细胞移植、靶向治疗及免疫治疗六个方面系统地回顾了PCNSL的治疗，并总结新型药物现有的临床证据，供广大读者参考。
外科手术治疗
PCNSL治疗的目标是消除病灶获得持久的完全缓解（CR），主要依靠化疗和放疗，手术在PCNSL中的作用仅限于获得肿瘤标本完成病理学诊断，且由于PCNSL的病灶多累及大脑深部且多发，因此手术的治疗作用十分有限。立体定向脑活检的应用更是让手术切除治疗的地位进一步下降。之前的研究提示[5]，积极的手术治疗可能会增加术后神经系统功能缺损的风险，且无生存获益。但在最近的一项大型随机III期研究中发现，积极切除PCNSL可以改善无进展生存期（PFS）[6]。另外也有研究证实PCNSL手术切除与活检相比具有生存优势[7-9]。因此，有学者建议对于有显著占位效应且界限清楚的病灶，可采取积极的手术减瘤措施。另外，神经外科技术的进步也成为手术治疗在PCNSL中地位上升的原因之一。
放疗
PCNSL不同于其他颅内肿瘤，对放疗有较高的缓解率，但是单独放疗不能充分控制疾病，并且其延迟的神经毒性也会引起神经认知障碍，影响患者生活质量甚至生存期[10,11]。一般认为WBRT局限于以下三点：（1）淋巴瘤的局部控制不足；（2）淋巴瘤细胞在脑脊液循环内、放射野外的播散；（3）放射疗法对脑功能的损害。在之前的研究中，使用WBRT（36-40Gy）作为PCNSL的唯一治疗方法产生了90%的总缓解率（ORR），但中位总生存期（OS）仅为11.6月，60%以上的患者淋巴瘤进展[12]。随着时间推移，WBRT的长期神经毒性也逐渐显现，例如失禁、步态异常和记忆障碍。已有研究证实，60岁以上的患者最容易出现WBRT相关并发症。虽然，低剂量WBRT的神经毒性不明显，但辐射引起的神经毒性可能是一个连续变量[13]，因此在过去的十年，WBRT不再被推崇为诱导治疗或首次CR患者的巩固治疗措施，但可以作为甲氨蝶呤耐药的一线抢救疗法[12]。
化疗
PCNSL患者的生存率不如其他结外淋巴瘤，除了神经系统内淋巴瘤的独特生物学特征之外，血脑屏障（BBB）对化疗药物的阻隔也发挥了不小的作用。BBB是由周细胞、星形胶质细胞和内皮细胞紧密连接形成动态而又复杂的结构，调节大脑间质环境的生化成分并保护大脑免受有毒分子（包括外源性物质）的侵害。由于其物理化学特性，血脑屏障对许多水溶性化合物是相对不可渗透的,大多数进入大脑的细胞毒性药物通过被动扩散穿过BBB。除了药代动力学性质之外，影响这些化合物透过BBB的主要因素包括脂溶性、分子量、电荷和与血浆蛋白结合的能力。因此，这限制了某些化学治疗剂（如CHOP方案：环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和强的松）、抗体和细胞疗法的递送以及癌细胞暴露。在20世纪70年代，HD-MTX单药治疗被认为可有效治疗PCNSL，ORR为35%-74%，中位PFS为10-12.8个月，中位OS为25–55个月[14-16]，目前认为脑微环境中的大细胞淋巴瘤对HD-MTX为基础的治疗比同组织学的系统性淋巴瘤具有大约两倍的敏感性[17]。因此HD-MTX成为了PCNSL绝大多数诱导方案的支柱。
甲氨蝶呤的最佳剂量尚未确定。Skarin等人的研究表明在脑实质中，MTX剂量≥1g/m2可达到杀瘤作用[18]。大多数研究采用的剂量在3-8g/m2之间，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐MTX给药剂量为3.5g/m2或更高[19]，但应同时注意MTX对肾功能的影响。之前的一项大型回顾性研究[20]提示，MTX≥3g/m2可提高PCNSL患者的生存率。BatchelorT等[14]的研究表明接受MTX剂量为8g/m2的患者CR率和ORR分别为52%和74%，中位PFS和中位OS分别为12.8个月和22.8个月，并且毒性中等。近期的一项对于73例新诊断PCNSL患者的回顾性研究[21]比较了接受HD-MTX8g/m2与3.5g/m2剂量患者的缓解情况，CR率分别为68.29%和43.75%（p=0.03），中位PFS分别为17.7个月和9.05个月（p=0.03），两组之间的OS没有显著差异，严重的不良反应较为少见。增加剂量的MTX对良好的体能状态和初诊时低风险预后分层的患者具有有利结果[22]。
关于给药方式，glantz等研究表明，静脉注射甲氨蝶呤（8g/m2，4小时）在血清和脑脊液中产生的细胞毒性水平高于鞘内注射甲氨蝶呤（12mg）。纪念斯隆-凯特琳癌症中心对PCNSL结果的回顾性分析也表明[23]，是否鞘内注射并不影响接受3.5g/m2HD-MTX治疗患者的疗效，因此不需要静脉注射联合鞘内注射甲氨蝶呤。
之前的研究显示，使用MTX单药化疗的缓解率为52%–88%，联合使用MTX和其他化疗药物的多药化疗的缓解率为70%–94%[24]。联合用药包括替莫唑胺、利妥昔单抗、丙卡巴肼、阿糖胞苷、噻替派、长春新碱、卡莫司汀、依托泊苷、异环磷酰胺和环磷酰胺等。一项多中心Ⅱ期临床试验显示，将阿糖胞苷加入HD-MTX作为诱导治疗可提高CR率（46%vs18%）、3年PFS率（38%vs21%）和3年OS率（46%vs32%）[25]。另一项Ⅱ期临床试验显示，在HD-MTX+阿糖胞苷中加入噻替派和利妥昔单抗可提高CR率（49%vs23%）、2年PFS率（61%vs36%）和2年OS率（69%vs42%）[26]。替莫唑胺是一种口服烷基化剂，具有良好的安全性，透过BBB能力高，在25%的复发或难治PCNSL患者中该药可有效诱导CR，尤其适用于老年患者。最近的一项关于PCNSL患者接受基于HD-MTX联合治疗的荟萃分析显示[27]，包含HD-MTX的联合化疗的CR率为41%，三药和四药方案的CR率均优于HD-MTX单药治疗。所有用药组合中，HD-MTX?+?丙卡巴肼?+?长春新碱方案联合或不联合利妥昔单抗的CR率分别为63%和58%，利妥昔单抗?+?HD-MTX?+?替莫唑胺方案CR率为60%。另一项荟萃分析显示[28]，与单独使用HD-MTX相比，接受HD-MTX+阿糖胞苷治疗的PCNSL患者在PFS、ORR和CR率方面均有获益（HR：0.54；95%CI：0.31-0.92；p=0.01），但在OS方面没有显著的统计学差异（HR：0.65；95%CI：0.38-1.13；p=0.07）。
Tobecontinued未完待续关于PCNSL的研究进展，今天就先介绍到这里。在第二期和第三期发布的《刘加军教授谈原发中枢神经系统淋巴瘤治疗进展（中）》、《刘加军教授谈原发中枢神经系统淋巴瘤治疗进展（下）》中，我们将带大家继续了解PCNSL的造血干细胞移植、靶向治疗和免疫治疗研究进展，敬请期待！
参考文献：
[1].Louis,D.N.,etal.,TheWHOClassificationofTumorsoftheCentralNervousSystem:asummary.NeuroOncol,.23(8):p.-.
[2].Ostrom,Q.T.,etal.,CBTRUSStatisticalReport
rimarybrainandothercentralnervoussystemtumorsdiagnosedintheUnitedStatesin-.NeuroOncol,.19(suppl_5):p.v1-v88.
[3].Yuan,X.G.,etal.,PrimarycentralnervoussystemlymphomainChina:asingle-centerretrospectiveanalysisofcases.AnnHematol,.99(1):p.93-.
[4].Langner-Lemercier,S.,etal.,PrimaryCNSlymphomaatfirstrelapse/progression:characteristics,management,andout
