文：中信证券/陈竹，刘泽序
如今，全球掀起了抗体偶联药物（Antibody-drugconjugates,ADC）研发热潮，与此同时，ADC技术日臻成熟，产品不断更新迭代。得益于定点偶联技术的发展，如今第三代ADC药物稳定性和药代动力学得到改善，在提高疗效的同时毒性反应明显降低。此前，第二代ADC药物Kadcyla较化疗显著延长患者PFS，已被NCCN指南列为HER2阳性乳腺癌二线首选方案，近期第三代ADC代表药物Enhertu在与作为标准治疗方案的Kadcyla的头对头III期研究中取得优效性结果，充分证实了技术革新带来的临床效益。国内目前共有3款ADC药物上市销售，中国正在迎来ADC药物的研发热潮。站在巨人肩膀，本文简述海外三款ADC上市代表产品。Adcetris：为CD30阳性淋巴瘤患者带来新希望
Adcetris（brentuximabvedotin）是全球第一款获批上市的第二代ADC药物。Adcetris由Seagen公司研制，从年上市至今已围绕治疗经典霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）获批6个适应症。
年武田与Seagen达成授权协议，获得了该药在除美国和加拿大之外全球其他国家的商业化权利。该ADC药物由靶向CD30的嵌合IgG1单克隆抗体cAC10和一种微管蛋白抑制剂（单甲基auristatinE，MMAE）通过一种蛋白酶敏感的可剪切连接子随机偶联而成，其中CD30是HL和sALCL的明确标志物。淋巴瘤患者预后差，对于复发患者治疗措施更为有限，存在较大的未满足临床需求。
Adcetris治疗复发或难治性cHL主要临床终点ORR为75%。在一项全球多中心、开放标签、II期研究中（NCT），例自体干细胞移植后复发或难治性cHL患者接受每3周一次的Adcetris静脉给药（1.8mg/kg），主要临床终点为放射性诊断设备的客观缓解率（ORR）。结果显示，在94%患者中检测到肿瘤缩小，ORR为75%（95%CI，64.9%-82.6%），CR为34%（95%CI，25.2%-44.4%），总体疾病控制率DCR高达96%（90.3%-98.9%）。
Adcetris治疗复发或难治性cHL次要临床终点mPFS为5.6个月，12个月OS为89%。在肿瘤有所缩小的患者中，mDOR为6.7个月（95%CI，3.6-14.8个月）。在完全缓解（CR）的患者中DoR为20.5个月（95%CI，10.8个月-NE）。截止数据分析日，个患者中28个死亡，总体12个月生存率为89%（95%CI，83%-95%）。所有患者的评估mPFS为5.6个月（95%CI，5.0-9.0个月），而对于Adcetris治疗后完全缓解患者（CR），mPFS长达21.7个月，无疾病进展生存期较无CR的患者显著延长。
Adcetris治疗复发或难治性sALCL主要临床终点ORR为83%。一项评估Adcetris单药治疗复发或难治性sALCL患者的多中心、开放标签、II期研究中（NCT），共58名患者入组，每三周用药一次（1.8mg/kg）。临床结果显示，总体ORR为86%（95%CI，74.6%-93.9%），完全缓解占57%（95%CI，43.2%-69.8%），部分缓解占29%。在97%患者中检测到肿瘤缩小。研究者评估的ORR为83%（95%CI，70.6%-91.4%），CR为60%（95%CI，46.6%-73%）。mPFS为13.3个月（95%CI，6.9个月-NE）。截至数据分析日，18个患者死亡，mOS尚未成熟，12个月生存率为70%。
ECHELON-1和ECHELON-2两项III期临床试验结果奠定Adcetris针对cHL和sALCL的一线治疗地位。基于上述两项数据令人惊艳的临床试验，年8月，Adcetris获得FDA加速批准用于干细胞移植失败或至少2种多药化疗方案治疗失败且不适合干细胞移植的HL患者，以及至少1种多药化疗方案治疗失败的sALCL患者，成为自年以来首个获批治疗HL和sALCL的新药。在随后的研发过程中，Adcetris适应症不断扩大，改变了HL和sALCL的临床治疗格局。年ASH大会公布ECHELON-1和ECHELON-2两项III期临床试验的五年更新结果，与标准化疗方案相比，Adcetris联合化疗方案对于一线治疗晚期HL和CD30阳性外周T细胞淋巴瘤患者展现出更具优势的PFS，奠定其作为较一线标准化疗更优选择的临床地位。
截至年12月，Adcetris在全球超过75个国家获批上市，适应症多达6个。Adcetris于年5月获得NMPA批准在中国上市，用于治疗复发或难治性sALCL或CD30阳性HL成人患者。年Adcetris全球销售额高达6.59亿美元，同比增长5%，H1全球销售为3.45亿美元，同比增长4%。
Kadcyla：全球商业化最成功的ADC药物
Kadcyla系全球首款用于治疗实体瘤，也是国内首个上市的ADC药物。Kadcyla(ado-trastuzumabemtansine,T-DM1)是罗氏制药公司继赫赛汀（曲妥珠单抗）和帕捷特（帕妥珠单抗）之后推出的第三款HER2产品，进一步巩固其HER2霸主地位。
年，Kadcyla获得FDA批准上市，成为首款治疗实体瘤的ADC药物，也是首个靶向HER2的ADC产品。Kadcyla由靶向HER2的赫赛汀与Immunogen公司提供的微管蛋白抑制剂美坦新（DM1）通过稳定的不可剪切连接子MCC连接而成。Kadcyla有两项适应症在全球获批：（1）在多个国家/地区被批准作为单一药物，治疗先前接受赫赛汀和紫杉烷类化疗（单独或联合）的HER2阳性晚期乳腺癌患者（2）Kadcyla在美国和欧盟被批准用于新辅助治疗后有残留病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（手术后）治疗，该适应症年1月获得NMPA批准上市后，成为中国首个获批上市的ADC药物。
Kadcyla对比赫赛汀用于早期乳腺癌患者辅助治疗取得优效结果。Kadcyla国内上市申请获批主要基于随机、开放标签、多中心II期KATHERINE研究的结果（主要临床终点iDFS）。KATHERINE共招募例新辅助疗法治疗后在乳腺和/或腋窝淋巴结中仍有病理性侵袭性病灶残留的HER2阳性的早期乳腺癌患者，在术后以1:1随机分组，分别接受Kadcyla或赫赛汀作为辅助治疗。该研究旨在比较Kadcyla和赫赛汀作为术后辅助治疗对于这些新辅助治疗后有病灶残留的HER2阳性的早期乳腺癌患者的疗效和安全性。结果显示，治疗3年后，Kadcyla和赫赛汀两组患者主要终点无浸润性生存率（iDFS）分别为88.3%和77.0%，Kadcyla与赫赛汀相比，iDFS显著更高，复发或死亡风险降低50%。
Kadcyla对比化疗延长患者无进展生存期9.6个月，NCCN指南将其列为HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案。另外两项III期临床试验EMILIA和TH3RESA评估Kadcyla单药治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者中的有效性和安全性。EMILIA是一项全球多中心、随机、开放标签的III期临床试验，入组患者为例既往赫赛汀和紫杉类治疗失败的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，按1:1随机分配，接受Kadcyla或对照药物（卡培他滨和拉帕替尼）。试验结果表明，Kadcyla组和对照组主要终点中位PFS分别为9.6和6.4个月（HR=0.65），次要终点中位OS分别为30.9和25.1个月（HR=0.68），ORR分别为43.6%和30.8%。安全性分析与既往报告相似。基于此，NCCN指南将Kadcyla列为不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案。
Kadcyla治疗三线及以上晚期乳腺癌患者较化疗方案PFS及OS显著获益。TH3RESA为Kadcyla与研究者选择的化疗头对头比较治疗HER2阳性转移性乳腺癌的多中心、随机、开放标签III临床研究，共纳入例既往接受过至少2种HER2靶向治疗的晚期乳腺癌患者，随机分为Kadcyla组和研究者选择的化疗组（分组比例2:1）。结果显示，Kadcyla的中位PFS优于研究者自选的化疗方案（6.2个月vs.3.3个月，HR=0.），Kadcyla组中位OS延长将近7个月（22.7个月vs.15.8个月，HR=0.68）。同时Kadcyla组展示出更高的安全性，3级以上的不良反应率为40%（对照组为47%）。该临床试验显示Kadcyla组患者PFS和OS的显著获益，展示出Kadcyla在多线HER2阳性晚期乳腺癌患者治疗的优异临床数据。
Kadcyla联用免疫疗法的临床试验正在积极开展。Kadcyla在单药治疗乳腺癌取得成功之后也开展了与免疫疗法联用的临床试验。II期临床试验KATE2比较Kadcyla+Tecentriq联用与Kadcyla单药治疗晚期HER2阳性乳腺癌的临床疗效，两组之间PFS无明显差异且联用组副作用更为明显。近期，罗氏开展一项全球多中心、随机、双盲的III期临床试验（KATE3研究），旨在评估Kadcyla+Tecentriq联用与Kadcyla单药用于治疗HER2、PD-L1双阳性晚期乳腺癌患者的安全性和有效性。
得益于优异的临床疗效，Kadcyla成为目前全球商业化最成功的ADC药物。年全球销售额达18.69亿美元，同比增长33%，在年度全球最畅销肿瘤药物中位列第十一。
Enhertu：多癌种治疗展现非凡实力
Enhertu是已获批ADC药物中研发管线布局最广的药物，被称为抗癌“神药”。Enhertu（trastuzumabderuxtecan，DS-）是利用第一三共开发的一款第二代ADC药物，由靶向HER2的人源化IgG1单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）、公司创新合成的新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-衍生物，DXd）和可剪切4肽链接子三部分组成。
年3月，第一三共与阿斯利康达成一项总额高达69亿美元的免疫肿瘤学合作，共同开展全球范围内Enhertu多个适应症的开发和商业化。Enhertu是目前已上市ADC药物中研发管线布局最广的药物，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌等多个领域都展现出非凡的治疗潜力，被称为抗癌“神药”。目前，Enhertu有两个FDA获批的适应症：HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌三线及以上；HER2突变的胃或胃食管交界腺癌二线治疗，成为该癌种获批的首个ADC药物。
阿斯利康财报公布，Enhertu（年12月FDA获批上市）仅上市一年，在年的销售额就达万美元，年仅三季度单季度销售额接近万美元，增长迅猛。目前Enhertus针对多个癌种的临床正在快速推进，未来随着获批适应症的增多及上市地区范围的扩大，Enhertu的销售额还有巨大的上升空间。
乳腺癌
Enhertu临床数据优异获FDA加速批准上市，弥补HER2阳性患者三线标准治疗空白。乳腺癌是Enhertu最先布局的癌种。
DESTINY-Breast01是一项开放标签、单臂、多中心的II期临床研究，评估Enhertu在经2种或多种抗HER2靶向方案治疗后进展的HER2阳性转移性乳腺癌成人患者中的疗效和安全性。年12月21日，基于DESTINY-Breast01研究，Enhertu用于HER2阳性乳腺癌的后线治疗获得FDA加速批准上市。SABCS大会上公布的最新结果显示，中位随访时间20.5个月后，ORR达61.4%（SABCS公布经ICR确认的ORR为60.9%），相比较于其他HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的临床研究中ORR约40%-50%，Enhertu的疗效非常显著。mPFS长达20.8个月，初步mOS为24.6个月（OS数据成熟度约35%），12个月时OS率为85%，18个月时OS率74%。
安全性评估方面，最常见的3级及以上不良事件包括中性粒细胞减少（20.7%）、贫血（8.7%）和恶心（7.6%）。
Enhertu对HER2+乳腺癌伴脑转移患者同样有效。对于HER2+乳腺癌伴脑转移的患者，目前的治疗措施仍然十分有限。年ASCO大会公布研究者对DESTINY-Breast01队列中伴有脑转移的患者的亚组分析，结果显示经ICR确认的ORR高达58.3%，中位缓解持续时间为16.9个月，体现了Enhertu在HER+乳腺癌伴脑转移患者中优异的疗效。目前，公司已开展4项临床研究，用于Enhertu在HER2+乳腺癌伴/不伴脑转移患者中的疗效评估：DESTINY-Breast07(NCT),DESTINY-Breast12(NCT),TUXEDO-1(NCT),DEBBRAH(NCT)。
Enhertu与Kadcyla针对二线HER2阳性乳腺癌头对头III期临床取得优效性结果。目前，Kadcyla是NCCN治疗指南中不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌二线治疗首选方案，而Enhertu获批上市的适应症为三线及以上治疗HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌。年ESMO大会，第一三共/阿斯利康公布了Enhertu与Kadcyla头对头二线治疗HER2阳性晚期乳腺癌的III期DESTINY-Breast03研究的中期分析结果。该研究共招募例患者，在分别随访15.5个月和13.9个月后，Enhertu组尚未达到主要终点中位PFS，Kadcyla组中位PFS为6.8个月，Enhertu将疾病进展或死亡风险降低72%；亚组分析也显示出一致的PFS获益，包括伴发脑转移患者；次要终点OS数据尚未成熟，但Enhertu组呈现出明显改善的趋势；与Kadcyla组相比，Enhertu组ORR提高一倍多（79.7%vs34.2%）。安全性方面，两组数据相当，Enhertu安全性与既往数据一致。该结果有望使Enhertu替代Kadcyla，成为赫赛汀和紫杉烷类经治后复发的HER2阳性转移性乳腺癌患者的新治疗标准
Enhertu在乳腺领域不断拓展，未来更多优异临床数据读出值得期待。除DESTINY-Breast01外，Enhertu在乳腺领域不断拓宽布局，探索HER2低表达和HR+患者中的疗效；用药方案从最初的单药治疗到如今开启联合方案的尝试。治疗线数逐渐前移，从晚期后线开拓到辅助治疗。6月14日，DESTINY-Breast09完成首例患者给药。该项目是一项全球范围、头对头的III期临床试验，评估Enhertu单药或者联合帕妥珠单抗与标准治疗（紫杉烷、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）用于一线治疗HER2阳性乳腺癌患者的安全性和有效性研究。这是Enhertu的首个评估一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的临床试验，期待Enhertu在与标准疗法的比较中表现出更出色的治疗效果。
胃癌
Enhertu优于化疗方案，成为HER2+胃癌首个获批的ADC药物。基于一项开放标签、多中心、II期临床试验DESTINY-Gastric01的研究结果，Enhertu被FDA批准上市用于治疗HER2突变的胃或胃食管交界腺癌，成为HER2+胃癌首个获批的ADC药物。该研究对比Enhertu和研究调查员选择的化疗用于治疗HER2阳性的不可切除/转移性胃或胃食管交界处腺癌患者的有效性和安全性。
截止至年6月，试验结果显示：在例可评估患者中，Enhertu组ORR为40.0%，远高于化疗组12.5%。Enhertu组的中位OS为12.5个月，化疗组为8.9个月，例达OS事件数，成熟度为71.1%。Enhertu组与化疗组相比死亡风险降低40%（HR=0.60；95%CI:0.42-0.86），充分说明Enhertu抗肿瘤活性优于化疗方案。两组发生≥3级不良事件的概率分别为85.6%和56.5%，Enhertu组副作用较对照组更高。
评估Enhertu用于三线治疗HER2阳性晚期胃癌的III期临床试验DESTINY-Gastric01已完成，目前公司正在开展多项临床试验，探索Enhertu在胃癌一线和二线治疗适应症中的临床疗效。
结直肠癌
Enhertu治疗HER2阳性转移性结直肠癌疗效显著。DESTINY-CRC01是一项开放标签、多中心、II期临床试验，旨在评估Enhertu治疗既往接受≥两线标准治疗后出现进展的HER2阳性、不可切除和/或转移性结直肠癌患者的有效性和安全性。受试者根据免疫组织化学（IHC）和荧光原位杂交（FISH）测得的HER2表达量被分至三个队列：A.HER2IHC3+或IHC2+/ISH+；B.HER2IHC2+/ISH2-；C.HER2IHC1+。ASCO公布的数据结果显示，A队列共53例患者，中位随访时间为62.4周，经ICR确认的ORR为45.3%，疾病控制率（DCR）为83.0%，中位缓解时间为7.0个月，中位PFS和中位OS分别为6.9（4.1-8.7）和15.5（8.8-20.8）个月。
目前无HER2+结直肠癌治疗药物获批，Enhertu为该患者人群提供潜在新选择。图卡替尼（Tukysa）是一款抗HER2的小分子酪氨酸激酶抑制剂。ESMO公布一项图卡替尼联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性RAS野生型晚期直肠癌患者临床研究（MOUNTAINEER）的初始结果，数据显示23例患者ORR为52.2%(95%CI:30.6%-73.2%)，中位PFS和中位OS分别为8.1（95%CI:3.8-NE）和18.7（95%CI:12.3-NE）个月。该结果是目前公布的HER2阳性晚期结直肠癌临床试验中疗效最显著的一项，Enhertu仅略逊于该方案。目前该适应症尚无获批的特异性药物，Enhertu有望成为治疗困境的新突破口。
安全性方面，Enhertu在DESTINY-CRC01中出现的不良事件不容忽视。其中，任意等级的间质性肺炎（ILD）发生概率为9.3%（n=8）。ILD是一种严重的不良反应，该8例患者确诊ILD后接受糖皮质激素治疗，除4例患者（Grade2）病愈外，其余4例均出现致死事件。研究者提出需要通过影像学检查等方法对受试者进行仔细监测，当出现可疑ILD时及时予以糖皮质激素干预。
肺癌
Enhertu治疗HER2过表达NSCLC患者ORR为24.5%。DESTINY-Lung01是一项开放标签、多中心的II期临床试验，旨在评估Enhertu用于治疗HER2过表达或突变的不可切除可/或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的疗效。WCLC和ESMO分别更新了HER2过表达队列和HER2突变队列的研究结果。WCLC公布数据显示，截止至年5月，HER2过表达NSCLC患者队列共49位患者接受Enhertu治疗，ICR确认的ORR为24.5%(95%CI:13.3%-38.9%)，DCR为69.4%，中位PFS为5.4个月。其中IHC2+和IHC3+患者ORR分别为25.5%和20.0%。
Enhertu治疗HER2突变NSCLC获得FDA突破性疗法认定，更新数据显示ORR为54.9%。ASCO公布了Enhertu治疗HER2突变NSCLC患者的疗效结果，42位患者中ICR确认的ORR达到61.9%，DCR为90.5%，中位PFS为14.0个月，Enhertu由此获得FDA授予的用于治疗HER2突变转移性NSCLC的突破性疗法认定。ESMO公布的更新数据显示，截至年5月，HER2突变队列中，91位患者接受Enhertu治疗，ICR确认的ORR达到54.9%(95%CI:44.2%~65.4%)，DCR为92.3%，中位PFS为8.2个月。
结语
越来越多的ADC药物获批激发了药企对于ADC的研发热情！
国内方面，全球上市较早的Adcetris和Kadcyla年在中国获批上市，年两款药物合计销售额为57万美元。
年6月，首款国产创新ADC药物-荣昌生物的RC48（爱地希）上市，目前共有3款ADC药物在中国上市销售，年3月21日，CDE受理了阿斯利康/第一三共联合申报的2.2类药物trastuzumabderuxtecan上市申请。中国正在迎来ADC药物的研发热潮。
本文节选自未来智库，内容有删减，不代表任何投资/用药建议。
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