白癜风治好会复发吗 http://baidianfeng.39.net/a_bdfzlff/140516/4389693.html肝脾T细胞淋巴瘤是一种罕见的全身性成熟T细胞恶性淋巴瘤，常见的发病中位年龄为35岁，男性更常见。与其他常见淋巴瘤的表现不同，此种淋巴瘤淋巴结肿大并不常见，反而多以肝脾肿大，骨髓中出现肿瘤细胞，以及反复高热等全身症状为主要表现，严重时可以快速导致肝功能异常，出现黄疸，凝血功能障碍，甚至出现造血衰竭或噬血细胞综合征等极其严重的并发症。
这样的患者往往因肝脾肿大，血常规异常或不明原因高热去就诊，但由于症状缺乏特征性，诊断常常会耗费较长的时间。最终多数患者靠肿大的肝脏或脾脏的穿刺活检，或者骨髓穿刺活检的病理检查来确定诊断。
由于该疾病恶性程度高，进展迅速，又没有标准有效的化疗方案，因此在治疗上通常采用常规的多药联合化疗，一旦获得完全缓解，推荐尽早行异基因造血干细胞移植来争取治愈的机会。然而有很大一部分患者无法达到缓解或是在异基因移植后再次复发，这类病人目前没有有效的治疗手段。
面对这些难治复发、少见且凶险的肝脾T细胞淋巴瘤，是否还有挽救的机会？本中心近期收治了这样一位经过两次异基因移植后仍复发的肝脾T细胞淋巴瘤患者，现将诊治过程分享。
｜发病及诊断｜
患者，男，19岁，2年3个月前无明显诱因出现反复发热，体温最高达39℃，医院，血常规检查发现白细胞，血红蛋白，血小板均显著降低，B超发现脾肿大。进一步骨髓穿刺，在骨髓中发现了形态见分类不明的异常细胞，约占6%，免疫分型确定这些异常细胞为异常T淋巴细胞，于是考虑是淋巴系统恶性肿瘤。
完善PET-CT示：巨脾，躯干骨、骨盆等部位的骨髓代谢均弥漫性增高，符合血液性疾病表现。
后转诊于血液病研究所，再次复查骨穿，骨髓流式免疫分型提示：异常细胞群1.71%，表达CD56，CD2，CD3，CD7，TCRγδ，CD16；不表达CD5，CD57，CD4，CD8，Perforin，GranzymeB。
结论：异常γδ+T细胞，SSC偏大，考虑肝脾T细胞淋巴瘤。
基因检测：基因重排TCRD阳性。淋巴瘤相关基因突变筛查检测到STAT5B基因突变。
综合上述结果患者确诊：肝脾T细胞淋巴瘤，IV期。
｜外院前期治疗｜
一、三程化疗，首次缓解
患者确诊后于-05-20起行EPOCH方案化疗3疗程，化疗后体温下降，脾脏缩小，患者复查骨髓穿刺：骨髓形态肿瘤细胞消失，但更敏感的流式细胞学检测，仍发现1.6%的少量肿瘤细胞残留。由于残留肿瘤细胞极少，达到移植标准，患者治疗进入异基因移植阶段。
二、父母接力，两次移植
-08-14患者进行了第一次异基因造血干细胞移植，患者父亲为患者捐献了造血干细胞。（父供子，HLA5/10半相合）；TBI+CY方案预处理；输注单核8.49*10^8/kg；CD34+造血干细胞0.77*10^6/kg；由于患者父亲年龄偏大，造血干细胞动员采集数量偏少。患者移植期间出现了肛周感染、巨细胞病毒肺炎、弥漫性肺泡出血等并发症，经过治疗后均好转。移植后2月进行评估，虽然骨髓中肿瘤细胞检测为阴性，但造血恢复不佳，血小板持续严重低下。
为了恢复患者造血功能，患者于首次移植后4个月，进行了第二次异基因移植，患者母亲为患者捐献了造血干细胞（母供子，HLA5/10半相合）；二次移植预处理化疗采用改良FLU/CY+CD25单抗预处理；本次造血干细胞输注剂量达标CD34+细胞2.78*10^6/kg；造血顺利恢复。移植后9个月复查骨穿、PET-CT均未见异常，达到完全缓解。
三、再次复发，化疗失效
移植后1年患者进行常规复查，再次在骨髓中发现了3.76%的肿瘤细胞，证明肿瘤再次复发。为了控制肿瘤进展，患者开始了化疗：-12-30、-01-18分别予2疗程GDP方案化疗；骨髓内肿瘤细胞降至0.64%；但化疗后第三个月-04-29复查骨髓肿瘤细胞迅速回升至17.89%，患者再次接受了一疗程化疗，效果不明显，出现了持续高热，全血细胞减少，脾脏迅速增大等初发病时的各种症状，为了进一步治疗，医院。
｜入院情况不容乐观｜
入院生命体征：
体温：40℃，脉搏：次/分钟，呼吸：22次/分钟，血压：/64mmHg。
查体：淋巴结无肿大，双肺叩诊呈清音，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，腹软，无压痛反跳痛，肝肋下未触及，脾明显肿大，脾下缘达脐水平部位，质硬，无触痛。
腹部CT：肝大，右肝长19.0cm，左肝长9.8cm。脾大，厚约8.7cm，肋下平脐。
胸部CT：双肺见斑片状，结节状阴影。印象：双肺感染，机化性肺炎。
血常规：白细胞0.97×10^9/L、中性粒细胞0.67×10^9/L、血红蛋白55g/L、血小板3×10^9/L。
乳酸脱氢酶：.00U/L；铁蛋白：ng/mL。
入院后主要诊断：肝脾T细胞淋巴瘤IVB期，异基因造血干细胞移植后复发，继发噬血细胞综合征可能。
该患者是一例较少见的肝脾γδT细胞淋巴瘤。正如前文所述，这类淋巴瘤进展迅速，恶性程度高，却又没有特别有效的治疗策略。美国NCCN指南建议诊断后尽早给予较高强度的联合化疗，一旦取得完全缓解或部分缓解，需进行异基因造血干细胞移植。
本例患者前期治疗基本按此原则执行，并且获得了近1年的疾病稳定缓解状态。但是移植后一年左右，疾病再次进展，多次化疗效果不佳，患者再次出现发热，巨脾，全血减少等表现，似乎又回到了发病时的状态。指南中对于难治复发或移植后复发的患者，没有提出有效的治疗策略和方案，通常建议参加新药新治疗的临床试验或不再采取积极治疗，以姑息对症治疗为主。本例患者，作为19岁的年轻人，患者及患者父母都仍有强烈的治疗愿望，需要我们积极寻找治疗方法。
分析患者情况，我们认为，治疗困难主要包括：
1.淋巴瘤在化疗及两次移植后复发，说明对化疗具有很强的耐药抵抗；
2.目前疾病呈高度进展状态，患者持续高热，全血减少，对治疗承受能力不佳；
3.患者历经两次异体移植，移植对身体的打击较重，且移植后遗留感染及免疫相关并发症，为后续治疗带来众多障碍。
但同样患者也有一些对我们治疗有益的方面：
1.患者年仅19岁，脏器功能尚可；
2.移植供者为患者母亲，供者细胞来源有保障；
3.目前骨髓嵌合率维持较好，仍然为供者型；
4.患者并无移植后排异，无GVHD，也未使用免疫抑制剂；
5.患者肿瘤细胞稳定表达CD7，为CAR-T细胞治疗提供了相应的靶点。
综合上述情况我们制定了“三步走”的治疗计划：
第一步：首先用低剂量化疗暂时抑制肿瘤进展，争取控制住肿瘤继发的噬血细胞综合征等危及生命的并发症；
第二步：然后采用健康供者即患者母亲的外周血淋巴细胞制备CD7-CAR-T细胞，进行供者CD7-CAR-T细胞的临床研究治疗；
第三步：积极防控CAR-T治疗后相关并发症：感染，细胞因子释放综合征，神经系统及血液系统毒性反应等。
随后我们将治疗计划与患者及家属进行了充分的沟通，取得了患者及父母的一致同意和认可，患者母亲义无反顾的愿意再次捐献淋巴细胞用于治疗。
｜大胆计划，谨慎施治｜
第一疗程诱导化疗采用控制噬血细胞综合征的方案：
地塞米松，依托泊苷方案化疗，化疗后患者体温有所改善，肿大的脾脏回缩，血常规好转：白细胞0.82×10^9/L↓、中性粒细胞0.59×10^9/L，血红蛋白回升至85g/L，血小板回升至21×10^9/L；乳酸脱氢酶下降.60U/L；铁蛋白从降至.2；外周血流式检测仍可见0.26%肿瘤细胞。
第二疗程化疗结合CAR-T治疗前的清淋预处理：
采用依托泊苷+脂质体多柔比星+地塞米松+氟达拉滨的方案，治疗中患者淋巴细胞降至0.09×10^9/L，患者体温及症状进一步好转。
CAR-T回输：
患者在成功减瘤清淋化疗后，回输上海雅科生物科技公司提供载体制备的人源化CD7-CAR-T细胞1.67*10^6/kg；由于患者既往反复感染，经过前期化疗后持续粒细胞缺乏，CD7-CAR-T后可能同时出现持续淋巴细胞缺乏，因此具有极大的感染风险，为了降低重症感染导致的治疗失败，我们决定将患者转入无菌层流病房进行隔离保护，同时采用异基因移植过程的感染预防策略对患者进行全面的感染防控。
CAR-T并发症的治疗：
CD7-CAR-T输注后，患者出现了发热，低氧血症等细胞因子释放综合征(CRS)的表现。严重程度分级达3级；最高体温39.7℃；低血氧：未吸氧情况下，血氧最低89%，面罩吸氧10L/min情况下血氧最低93%，CAR-T回输第15天，未吸氧状态下血氧97%以上。
为了控制CRS反应，给CAR-T输注后第6天，给予激素治疗，疗程16天，总剂量达地塞米松mg。患者没有出现神经系统毒性反应（ICANS）。
其他不良反应包括：肺部感染、毛细血管渗漏、口腔黏膜溃疡伴感染（脑膜脓毒性黄杆菌）、右下肢皮肤软组织感染、EB病毒血症、巨细胞病毒血症。
其他脏器毒性评级：血液学毒性4级；非血液学毒性：肝脏1级，粘膜3级，心功能3级，呼吸系统3级。上述不良反应，经治疗后均逐渐好转。
CD7-CAR-T扩增
再次接受造血干细胞输注，治疗血小板低下：
患者CAR-T治疗后，体温逐渐恢复正常，状态明显改善，脾脏回缩至正常大小，顺利从层流病房转回至普通病房。患者虽然白细胞及血红蛋白均有所恢复，但血小板持续低下，无法脱离血小板输注。
结合我们既往CD7-CAR-T治疗的经验，考虑患者可能出现较长期的治疗相关骨髓毒性。为了促进患者造血恢复，我们建议患者母亲再次捐献造血干细胞，进行纯化CD34造血干细胞输注。
患者母亲立即表示同意，随后我们完成了采集，纯化及治疗，CD34+细胞输注5.83*10^8，CD34+细胞占全部有核细胞的94.65%。干细胞输注后2周左右，患者血小板逐步回输，达到接近正常水平。
治疗中血小板变化情况
治疗后随访：
从患者CAR-T细胞输注2周的淋巴细胞亚群可以看到，CD8+的淋巴细胞在第15天明显占比增加，说明CAR-T的扩增在这时开始达峰，而对CD7+淋巴细胞的清除现象在第11天出现，后续的细胞亚群观察，发现，在输注后第60天，患者CD4+及CD8+T淋巴细胞基本恢复。
治疗后2个月进行的肿瘤残留检测，骨髓及外周血中肿瘤细胞全部清零，PET-CT检查患者也未发现异常代谢的淋巴结，肝脾也表现正常。综合评效达到了完全缓解！
淋巴细胞亚群变化
治疗后60天PET-CT
治疗后60天细胞亚群
治疗后60天PET-CT
治疗后60天细胞亚群
治疗前及治疗后60天骨髓流式MRD
写在诊疗后：
CAR-T细胞治疗在血液淋巴系统肿瘤的免疫治疗领域的开发和应用越来越受到
