为分享淋巴瘤治疗指南更新及前沿进展，提高淋巴瘤规范化诊治水平，“大咖淋距离”淋巴瘤微课堂正式启动。第四十三期微课堂邀请了浙江大医院金洁教授、重庆医院李丹教授、医院李颢教授、上海交通大医院钟璐教授共同探讨淋巴浆细胞性淋巴瘤病理诊断。
淋巴浆细胞性淋巴瘤的病理诊断
李丹教授
“淋”听李教授说
淋巴浆细胞性淋巴瘤定义
根据年WHO淋巴瘤分类目录，淋巴浆细胞性淋巴瘤属于成熟B细胞淋巴瘤范畴，形态上接近边缘区淋巴瘤。淋巴浆细胞性淋巴瘤分化阻断、克隆增生发生于生发中心后的B细胞，因此兼具边缘区淋巴瘤和小B细胞淋巴瘤的形态特点，还有部分浆细胞特点，该名称也反映了其形态学特征。由于B细胞阻断的位置尚不清晰，因此LPL鉴别谱较广，诊断时没有很好的特异性手段。随着研究的进展，MYD88为LPL的诊断提供了较有力的支撑。
LPL定义为低度恶性的伴有不同程度浆细胞分化的小淋巴细胞组成的、与异常γ蛋白血症相关的淋巴瘤。根据原有的Kiel分类称为免疫细胞瘤，可分为淋巴浆细胞样、淋巴浆细胞性和多形性。新的Kiel分类删去了多形性。工作中前两类亚型被称为具有浆细胞样特征的小淋巴细胞性淋巴瘤，在Rappaport分类中成为弥漫型分化良好的淋巴细胞性淋巴瘤。在REAL分类和WHO分类中不再区分亚型，统称为淋巴浆细胞性淋巴瘤。
淋巴浆细胞性淋巴瘤诊断
WHO淋巴瘤分类关于LPL的诊断标准为：由小B细胞、浆细胞样和浆细胞组成的肿瘤；常累及骨髓，有时累及淋巴结和脾脏；不满足其他小B细胞淋巴样肿瘤伴浆细胞分化的诊断标准；因为与其他小B淋巴样肿瘤区分不清，所以不明病例可诊断为“小B淋巴样肿瘤伴浆细胞分化”并提供鉴别诊断。绝大多数（＞90%）的患者有MYD88LP基因突变，有诊断意义，但无诊断特异性和诊断必要性。尽管LPL常与副蛋白血症（常IgM）相关，但无诊断必要性。相当比例的LPL患者有WM，但二者不完全等同。WM被界定为LPL伴骨髓累及和任何浓度的IgM单克隆γ病。
淋巴浆细胞性淋巴瘤临床表现
LPL病因主要与HCV感染相关，发病率在欧洲占所有非霍奇金淋巴瘤的2%，国内占1%。中位发病年龄70岁，主要临床表现包括淋巴结肿大或结外包块，可有类似CLL表现，可出现WM，脾脏肿大而无外周淋巴结受累，外周血和骨髓受累少见。大约1/3患者有副蛋白血症，通常为IgM型，还可出现Coombs阳性的自身免疫性溶血性贫血，预后较CLL差。约4%的患者可转化为大细胞性（免疫母细胞性）淋巴瘤。
LPL结外主要累及骨髓和外周血，通过骨髓涂片和血涂片可发现。骨髓活检可见骨小梁间肿瘤细胞聚集，可弥漫，可结节状，也可骨小梁旁，需通过MZL、CLL、FL、MCL免疫表型及MYD88基因突变检测鉴别。淋巴结结构全部受累，有时可有残存甚至扩张的窦。浸润为弥漫性模式，但偶尔可见套区模式。脾脏可出现红髓累及。LPL肿瘤细胞主要由小B淋巴细胞、浆细胞样和浆细胞构成，出现Dutcher小体（PAS染色）、肥大细胞、含铁血黄素是LPL的特征，但无诊断必要性。可有细胞外的Ig，出现广泛的上皮样细胞反应。LPL不具有MZL的单核细胞样特点，可与MZL相鉴别；不具有CLL/SLL的假增殖中心和副免疫母细胞，可与之鉴别；不具有骨髓一致性浆细胞恶性增殖特点，可与之鉴别。淋巴浆细胞淋巴瘤的淋巴结侵犯有两种主要的病变模式：经典型表现为部分破坏型，部分结节状增生，滤泡间区浸润，窦开放，残存正常反应性增生滤泡；另一种为完全破坏型，淋巴结完全破坏，可出现Dutcher小体，PAS染色，还可能出现肥大细胞和含铁血黄素，提示为淋巴浆细胞性淋巴瘤。
淋巴浆细胞性淋巴瘤免疫表型与分子遗传学
淋巴浆细胞性淋巴瘤免疫表型区分主要通过免疫组化，肿瘤细胞表达全B细胞抗原，包括CD19、CD20、CD22、CD24、CD79a、PAX5和HLA-DR，不表达CD5、CD10、CD23、CD、LEF1、SOX11，对于排除其他小B细胞淋巴瘤很重要。最特征性的免疫表型结果还是证实单克隆B细胞与浆细胞共存，有限制性轻链表达，流式细胞分析可显示同时有表面和胞质的单克隆免疫球蛋白模式。
LPL分子遗传学存在IgH、kappa或lambda基因克隆性重排，绝大多数（＞90%）的病例有MYD88LP基因突变，有诊断意义。T(9;14)（p13;q32）及PAX-5基因重排见于50%的病例，PAX-5基因编码的B-cellspecificactivationprotein是B细胞早期分化所需的一种重要蛋白质。另有30%的病例有CXCR4突变。
淋巴浆细胞性淋巴瘤鉴别诊断
淋巴浆细胞性淋巴瘤需与CLL/SLL鉴别，表达CD5+、CD23+、LEF1+、CD+；另需鉴别MALT淋巴瘤、IgM-MGUS、浆细胞瘤。若大细胞成分增多，要考虑免疫母细胞性淋巴瘤；还需考虑是否为其他因素刺激人体导致的反应性浆细胞增生或浆细胞肉芽肿，良恶性的鉴别是第一位的。注意有些不明确病例可诊断为小B细胞样肿瘤伴浆细胞分化。少数LPL可转化为DLBCL和HL，预后相对较差。
小结
淋巴浆细胞性淋巴瘤的诊断需要结合组织形态学、免疫表型、实验室检查、临床特征和分子遗传学的改变，同时与其他小B细胞肿瘤鉴别。LPL发生骨髓累及时组织形态学常表现为伴浆细胞分化。发生淋巴结累及时，经典型累及表现为淋巴结的部分破坏，这是对病理医生的挑战。LPL没有特异性的免疫标志，但需要证实其为成熟B细胞而非浆细胞阶段。LPL可出现血液中IgM的增高，MYD88LP基因突变对与MZL的鉴别诊断很有帮助，而与CLL、MCL、FL等其他疾病可通过形态学结合免疫表型和基因鉴别。淋巴浆细胞免疫表型若表现为大细胞增多，可能转化为弥漫大B细胞淋巴瘤，预后较差，治疗上应按照DLBCL的原则处理。
讨论环节
（李颢教授医院）
Dutcher’sbody是否特异性地见于LPL呢？病理检查中出现MYD88和CXCR4均阴性，但临床怀疑LPL的病例是否很罕见？此时是否要重新考虑临床诊断的思路？非IgM型LPL的患者从病理角度看是否更易出现大细胞变？
（钟璐教授上海交通大医院）
有一部分LPL患者会转化为DLBCL，若患者在初治时细胞偏大，MYD88表达阳性，应如何与MYD88阳性的DLBCL区分？应根据免疫组化结果还是以形态为准呢？
（李丹教授重庆医院）
LPL实际上发病率较低，临床工作中病例较少。Dutcher’sBody只有提示血液系统恶性肿瘤的价值，无法提示具体的类型。病理工作中会遇到MYD88阴性的临床怀疑为LPL的病例，不表达CD5、CD23、CCND1的CLL如何与MYD88阴性的LPL鉴别是一个大问题，主要还需结合临床。IgA型LPL我们遇到的较少，尚缺乏相关经验。如果出现局部大细胞成片，不管是什么类型转化，都需要诊断弥漫大B，因为病例诊断应贴近恶性程度高的诊断。至于发生转化的类型可在报告中体积。LPL转化更常发生免疫母细胞型转化，诊断的关键在于形态学是否满足DLBCL标准；MYD88不是二者区分的关键点，因为non-GCB型DLBCL中也较多出现MYD88阳性的细胞。此外，Ki-67指数可作为参考。
（金洁教授浙江大医院）
LPL中MYD88突变比例较高，但临床工作中可能并没有那么高，因为LPL骨髓累及量较少，浆细胞数量较少，不易找到突变。因此我们需要更精准的检测方法，如nano-string等。边缘区淋巴瘤和LPL在治疗上区别为，边缘区淋巴瘤预后更好一些，有时可在受累部位局部放疗，而LPL类似浆细胞需采用来那度胺或硼替佐米治疗。大会总结
（金洁教授浙江大医院）
本次大咖淋距离由李丹教授分享了淋巴浆细胞性淋巴瘤的病理诊断这一话题，同时李颢教授、钟璐教授也对病理结果与临床诊治的关系进行了深入探讨。LPL发病率不是很高，但存在诊断困难的病例，我们需要不断学习，通过新的技术使诊断更准确，早日正确诊断患者。感谢线上各位同道的参与，感谢公司为我们提供的学习交流平台，希望大家有所收获。下期预告
微课堂-大咖“淋”距离第四十四期
专家简介
景红梅教授
医学博士，医院血液科主任医师、教授、博士生导师
主持并参与国家、北京市自然科学基金等研究；发表论文60余篇
现任中国老年学学会血液学分会第一届委员会常委
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员常委
北京医师协会血液内科专科医师分会常务理事
中国实验血液学会杂志第八届编辑委员会委员子
李增军教授
医院淋巴血液科主任，主任医师
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟(UCLI)委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员;滤泡淋巴瘤工作组委员
中国医药教育协会淋巴疾病和淋巴肿瘤专业委员会委员
山东省抗癌协会第六届理事会理事
山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委员副主任委员；
医院协会血液学分会副主任委员
山东省医学会血液学分会委员
医院协会肿瘤临床研究专业委员会委员
《中华血液学杂志》通讯编委；《中华肿瘤防治杂志》、《癌症》杂志编委
专注于淋巴系统肿瘤的临床诊治研究，在国内外核心期刊发表文章余篇，其中第一作者或通讯作者50余篇，参编专业著作7部
版《中国慢淋诊治指南》和《慢性B淋巴细胞增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识》执笔人
丁凯阳教授
博士，主任医师，副教授，硕导
中科大附一院西区（医院）血液肿瘤科主任
中科大附一院血液内科淋巴瘤/骨髓瘤亚专科主任
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
CSCO抗淋巴瘤联盟委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组委员
中国医师协会整合医学分会血液学分会委员
安徽省血液学分会常委
安徽省血液学分会淋巴瘤学组副组长
安徽省抗癌协会血液肿瘤学分会常委
获省级科技进步二等奖2项，专长：淋巴瘤/骨髓瘤诊治，白血病及出凝血疾病诊治。
付丹晖教授
福建医院血液科
福建省血液病研究所
教授主任医师硕士生导师
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国女医师协会血液淋巴瘤专业委员会委员
福建省医学会血液学分会红细胞学组副组长
福建省医师协会血液内科分会白血病学组副组长
中国医师协会输血科分会细胞治疗专业委员会委员
中国医师协会整合血液学专业委员会委员
中国民族医药学会血液学分会常务理事
福建省中西医结合学会血液学分会委员
福建省输血协会常务理事
福建省临床用血质控中心主任委员
福建省输血协会输血管理专业委员会主任委员
精彩回顾
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