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年轻女子，反复发热，白细胞水平像坐过山车，这是怎么了？在近日召开的第三届北大风湿免疫热点论坛上，医院风湿免疫科赵娟副主任医师为大家分享了一个有趣的病例。
年轻女子淋巴肿大、黄疸为哪般？
这位24岁的女性患者，主诉为“淋巴结肿大1个月，发热2周，皮肤黄染2天”。患者1个月前发现淋巴结肿大时，没有十分重视，只吃了头孢克圬和甲硝唑来治疗。2周后并未好转，淋巴结增大、增多，间断发热38~39℃，并伴有皮疹、咽痛和咳嗽，类似上呼吸道感染。医院进行实验室检查，发现白细胞、血红蛋白、血小板、血沉和C-反应蛋白（CRP）都不高。服用中成药及退热药，效果不佳。又过了1周，患者持续发热，体温达到39.5℃，伴间断皮疹。此时白细胞略微升高，血色素及血小板正常。患者继续使用中药及退热药。直至2天前，患者发生皮肤黄染，双手、双腕及双膝疼痛。全面检查发现，患者白细胞和CRP已显著升高，降钙素原（PCT）为1.46，提示感染。值得注意的是出现了严重肝损害——谷丙转氨酶（ALT）高达U/L，谷草转氨酶（AST）也有U/L，总胆红素96.7μmol/L，意味着重度黄疸。患者因此住院治疗。
抽丝剥茧，原来她得了这种病！
回顾这名患者的病史，可提取出两个关键词，即淋巴结肿大和发热。肝损害也是一项突出表现，但究竟是病情本身引起，还是大量用药所导致，尚未可知。患者的感染是怎么来的呢？可能的原因有病毒、细菌、结核及特殊病原体。自身免疫病方面，可能需要考虑的有系统性红斑狼疮、血管炎、皮肌炎等。肿瘤方面需要考虑淋巴瘤、Castleman病等。感染方面，多项病原学筛查均无阳性发现。肺部CT、超声心动图、腹部B超等检查也无阳性结果。头孢克圬+甲硝唑、万古霉素+亚胺培南这两种试验性治疗均无效。肿瘤方面，为患者进行淋巴结B超及活检均未见异常，可排除淋巴瘤和Castleman病。多种影像学检查及肿瘤标志物检测也排除了实体瘤。那么需要考虑的就是自身免疫病了。我们可将自身免疫病分为两类，即有自身抗体（系统性红斑狼疮、血管炎等）或无自身抗体，如大动脉炎。根据抗体检查结果可排除有自身抗体的几个病种。最终排除结果，患者很可能是患了成人Still‘s病（AOSD）。
AOSD有4个主要标准：体温＞39℃，关节痛或关节炎；类风湿因子（RF）＜1
0；抗核抗体（ANA）＜1:；另有4个次要标准：白细胞＞15x/L、皮疹、胸膜炎或心包炎。满足AOSD病的诊断，必须要符合4个主要标准和4个次要标准中的两个。而患者恰巧符合AOSD的定义，因此得到初步诊断。
住院进行激素治疗两天及血浆置换后，患者明显退烧，首战告捷！然而仅仅3天后就遭到了敌人的反击：患者突发高热（近40℃），周身皮疹、充血、瘙痒，白细胞翻倍。此时需要做的是“休战”，明确讨论再次发热的原因。有两种可能，一是原发病未控制，二是出现了新发情况。若是前者，需要增加激素用量，引入生物制剂；若合并感染，需要再次筛查病原。其他方面，需要排除合并肿瘤或嗜血细胞综合征（HPS）。
反复发热的原因终于找到了！
分析到这里，突然峰回路转、柳暗花明。此时，患者之前的一项检验——可溶性CD25和NK细胞活性也出了结果，证实了HPS的诊断。可能有些读者会疑惑，是怎么联想到这个病的呢？赵娟医生解释，这是由于患者之前在传染科入院，传染科医生对此病警惕性较高，率先想到了做这项检查；加上患者腹部B超显示脾脏增大，且铁蛋白超高，骨穿也看到了嗜血细胞，均促成了HPS的确诊。此时已基本可以判断此患者患有巨噬细胞活化综合征（临床上通常将合并风湿病的HPS称为巨噬细胞活化综合征，MAS）。明确诊断后，需要搞清楚的第一个问题是，患者是何时发生嗜血的，是再次发热时，还是更早呢？图1患者体温曲线从图1可以看出，患者患病之初并未发生太多血液系统的异常，血细胞、血色素及血小板（合称三系）都是正常的，甚至到了再次发热时，三系依然正常。传统认知中，三系至少要有两系下降才会考虑HPS，与这位患者的情况显然不符。实际上，HPS的发生机制中，起始原因可能是感染或药物因素，诱发NK细胞活性下降而不能再吞噬活化的巨噬细胞，细胞毒T细胞的功能也可能发生缺陷。因此体内的T细胞与巨噬细胞都会疯狂活化，释放出大量炎症因子（即细胞因子风暴），造成组织损伤和嗜血细胞的出现。这个过程中，并非一定要有嗜血细胞的参与或三系/两系下降。因此推断，一旦出现NK细胞或巨噬细胞功能缺陷，可能就已经发生嗜血。可见，发病初期就有可能发生了嗜血。AOSD合并MAS在临床上并不少见，约12%~15%。MAS可发生在AOSD的任何阶段，包括起病阶段、复发或治疗中。目前机制不清，感染、药物是可能的诱因。接下来的问题是，这位患者的MAS是原发还是继发呢？大家可能会说，她先有AOSD，后有MAS，当然是继发了！其实这也不一定，因为有的患者可能存在某些基因缺陷，才会致病。尤其是此患者在起病初期便发生MAS，更为可疑。但是，基因检测结果确实阴性，并未检测到明确的致病变异，原发性MAS可以排除。第三个疑惑是，为什么患者三系不低呢？比较合理的解释是，患者的白细胞并非始终不降低，而是跟过山车一样上上下下。再回头看看患者的病程，其实她的MAS发病早有端倪：血沉不高、白细胞间断下降、网织红细胞下降、血浆纤维蛋白原（Fib）下降、铁蛋白特别高、肝损害严重……这些都是线索。将激素由40mg加量至80mg、使用丙球蛋白和血浆置换治疗后，患者病情暂时稳定，自行停掉了全部药物，感觉良好，但1年多后“硝烟再起”。患者发生右髋痛，复查时发现双侧股骨头坏死；还出现四肢躯干皮疹，双手双腕关节疼痛。化验发现部分炎症指标升高。患者并未治疗，观察一个月后去做了股骨头置换术。术中注射一支复方倍他米松，皮疹和关节痛均好转。又过了一段时间，历史仿佛重演：患者再次发热，最高体温40℃，皮疹、关节痛和咽痛全部出现。图2患者病程检查后发现患者AOSD复发，但未发生嗜血。对患者采取治疗包括托珠单抗mgbid、泼尼松龙30mgqd等。治疗后体温正常，血象除了白细胞略高均基本正常；肝功、凝血功能等都正常。用一张图概括这位患者的病史，就是下面这样：图3患者反复发热的过程
小结
痛定思痛，赵娟医生对这一病例做出总结如下：
AOSD合并MAS常常有不典型的临床表现；
可能血象不低，Fib降低、甘油三酯升高、脾大不明显；
激素疗效欠佳/白细胞不稳定/肝损害重/铁蛋白严重升高；
警惕复发。
本文首发：医学界风湿与肾病频道
本文作者：玉酱
本文审核：陈新鹏副主任医师
责任编辑：风禾卡带
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