如何判断HIV抗病毒治疗失败以及应对策略 [复制链接]

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薄荷

我国*府从年7月开始实行“四免一关怀”*策，为所有HIV感染者提供免费的抗反转录病毒治疗，随着抗病毒治疗覆盖率的不断提高，目前在治患者达到60万，治疗成功率和护理水平取得了巨大进步。近年来不断涌现出的创新药物，使HIV从一种致死性疾病转变为一种可长期管理的慢性疾病。然而病毒变异和耐药毒株的不断出现成为抗病毒治疗失败的棘手问题，那么，什么叫治疗失败？如何避免发生治疗失败呢？一起学习吧。

什么是治疗失败的确定

国家免费治疗手册指出，治疗失败分三个方面，包括病毒学失败、免疫学失败、临床失败。建议优先采用病毒学指标（病载）作为诊断与确定抗病毒治疗失败的监测方法。

一、病毒学失败

接受抗病毒后的病毒学反应分为以下几个类型：

1、病毒学失败：未能达到抑制病毒复制并维持HIV-RNAcopies/ml。

2、病毒抑制不全：接受抗病毒治疗24周后，未能达到连续两次血浆HIV-RNA≥copies/ml。

3、病毒反弹：病毒曾经被完全抑制，但是目前可以检测到HIV-RNA≥copies/ml。

4、持续低水平：病毒血症。病毒载量可以检出，但HIV-RNAcopies/ml

5、一过性病毒血症：病毒被完全抑制后，偶尔一次可以检测到HIV-RNA＞copies/ml，但随后又回到检测线以下，称为“bilp”现象。

二、免疫学失败

无论病毒载量是否被完全抑制，HIV感染者在接受抗病毒治疗后，CD4-T淋巴细胞计数降到治疗前的基线水平（或之下），或持续低于cells/ul，均考虑发生了免疫学失败。

通常情况下，经过抗病毒治疗后，在病毒被完全抑制的情况下，HIV感染者的CD4+T淋巴细胞计数会逐渐上升，平均每年上升50～cells/ul。CD4+T淋巴细胞计数增长速度通常在治疗后的前3个月里较快，并在其后的时间里逐渐增长，直至达到正常值（大于cells/ul）并进入平台期。但是也有15%～20%的HIV感染者，由于他们治疗前CD4+T淋巴细胞计数水平较低（小于cells/ul），因此即便是在病毒载量被完全抑制的情况下，其CD4+T淋巴细胞计数仍难以达到正常水平，往往就在CD4+T淋巴细胞计数较低的水平上进入平台期。持续低CD4+T淋巴细胞计数水平增加HIV感染者合并罹患其他疾病以及死亡的风险。因此CD4+T淋巴细胞计数在不能获得病毒载量检测的情况下，可以作为监测抗病毒治疗效果的指标之一。

三、临床失败

抗病毒治疗至少3个月以后，出现新的机会性感染、恶性肿瘤、曾患的机会性感染复发，或出现任何WHO临床分期IV期疾病，可考虑发生了临床失败，但需注意以下几点：

1、应与免疫重建综合征相区别，免疫重建综合征的特征是艾滋病期有效的抗病毒治疗开始后几周出现机会性疾病的症状和体征，是针对既往亚临床机会性感染出现的炎症反应，这种免疫学重建也可能会导致一些机会性感染的非典型出现。

2、结核病的复发，结核病的复发不一定表明HIV感染的进展，因为还可能再次感染结核病。需要进行临床评估。

WHO临床IV期:严重艾滋病期(艾滋病)

序号

疾病

1

HIV消耗综合症

2

肺孢子菌肺炎

3

反复严重的细菌性肺炎

4

慢性单纯疱疹感染(超过1个月的口腔、生殖器或肛门直肠感染，或者任何内脏器官感染)，食道念珠菌(假丝酵母菌)病(或气管、支气管或肺部真菌感染)

5

肺外结核

6

卡波西肉瘤

7

巨细胞病毒感染(视网膜或者其他气管感染，包括肝脏、脾脏和淋巴结)

8

中枢神经系统弓形虫病、HIV脑病、肺外隐球菌(包括脑膜炎)

9

播散性非结核分歧杆菌感染、进行性多灶性脑白质病

10

慢性隐球菌病

11

慢性等孢子球虫病、播散性真菌病(组织胞浆菌病或者球孢子菌病)

12

复发性败血症(包括非寒伤性沙门]杆菌病)

13

淋巴瘤(脑部淋巴瘤或者B细胞非霍奇金淋巴瘤)

14

有症状的HIV相关性肾病或者HIV相关性心肌炎侵袭性宫颈癌

15

非典型播散性利时曼原虫病

治疗失败原因的鉴别

病人出现治疗失败的原因有很多种，而区分治疗失败的原因非常重要，因为不同原因造成的治疗失败，接下来的处理方式也有所不同。

一、依从性不良

抗病毒治疗的依从性对病毒抑制的效果，减少耐药发生，提高生存率和生活质量有着重要的作用。有研究显示依从性不佳和药物不良反应能解释28%～40%的治疗失败及方案中断。影响依从性的因素有很多，包括文化水平较低，某些年龄相关因素（如视力缺损、认知障碍）、社会心理因素（如抑郁、无家可归、缺乏社会支持等）、社会歧视、正在吸毒、服药困难（如药品吞咽困难、方案过于复杂、药片负担重、服药过于频繁、服药时对食物的要求等）、药物不良反应等，都有可能影响HIV感染者的依从性。因此对治疗失败的HIV感染者首先应评价其依从性。

对于因依从性欠佳而导致治疗失败的HIV感染者，应尽可能地找到其影响依从性的原因，帮助其解决并加强依从性教育，依从性提高后，尚未出现耐药的HIV感染者的治疗失败可得到改善，而对于因依从性问题已经导致耐药发生的HIV感染者，必须在依从性得到纠正之后对其更换二线药物。

二、药物不良反应

对治疗失败的HIV感染者应评价其对现用方案的耐受情况及不良反应的严重程度和时程，需要注意，即使很小的不良反应也有可能影响依从性而导致治疗失败。对于因不良反应而出现治疗失败但尚未出现耐药的HIV感染者，处理原则包括：①对症处理（如止吐、止泻、抗过敏等）；②如果必要，将引起不良反应的药物更换为其他药物。对于因不良反应而出现治疗失败且已经出现耐药的HIV感染者应更换为二线药物，必要时对不良反应进行治疗处理。

三、药物代谢动力学问题

对治疗失败的HIV感染者应回顾其所用药物服药时的食物要求。回顾其近期的胃肠道症状(如呕吐、腹泻)以评价短期吸收不良的可能性。回顾其所有合并用药及饮食构成评价可能的药物相互作用，如果需要，更换或避免使用产生相互作用的药物和食物。

四、耐药出现

当怀疑HIV感染者已经出现耐药而导致整个治疗方案失败时，应对HIV感染者进行耐药检测。由于耐药有累积的趋势，因此评估HIV感染者的耐药程度时，应考虑之前的所有治疗用药史和之前的耐药检测结果，然后根据HIV感染者的耐药特点，选择药物更换二线治疗方案。

五、鉴别可能导致治疗失败的原因

一般来说，由于药物不良反应引起的依从性不良，只需要将引起不良反应的药物替换即可，而治疗仍可以继续。这与因耐药而导致的治疗失败具有本质区别。总结了怀疑治疗失败时，应该考虑下表的一些因素。

怀疑治疗失败时需要考虑的影响因素

药物不良反应

药物不良反应有可能影响HIV感染者接受抗病毒治疗的能力，分析药物不良反应的类型以及严重程度，并对症处理（如应用抗呕吐药、抗腹泻药），可考虑调整治疗方案以消除药物不良反应

依从性

HIV感染者是否按正确的时间表和剂量服用药物，HIV感染者是否遵从了服药对饮食的要求

吸收不良

是否有提示HIV感染者对药物吸收不良的指征

药物相互作用

对HIV感染者服用过的所有药物，包括中草药进行回顾，寻找与抗病毒药物有潜在相互作用的药物，尤其是可降低血药浓度的药物

免疫重建综合征

免疫重建综合征通常会以机会性感染形式出现，如果在抗病毒治疗的最初3个月内出现症状，要考虑免疫重建综合征的可能

常见抗病毒治疗失败的

应对策略

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抗病毒治疗失败的

避免

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必须重视对一线治疗方案及其依从性的支持，因为目前国家免费提供的抗病毒药物种类非常有限。患者要理解首次一线治疗是获得治疗长期成功的最好机会。对患者的支持措施包括基于社区的医务人员和专业教育者、支持组织，鼓励家庭成员或比较亲近的朋友帮助患者遵照医嘱服药。每次访视时都要进行依从性咨询和评估。早期发现各种原因引起的不遵照医嘱情况并迅速进行干预，能够显著减少病毒学失败和产生耐药机会。

延伸阅读

抗病毒治疗的终止

抗病毒治疗遵循的是不间断原则。但是，有许多原因需要暂停或长期停止抗病毒治疗，此时，无论是调整药物，还是停止治疗，都必须在专业医生的指导下进行，采取一种相对安全的方式，HIV感染者不能轻易擅自停止服用抗病毒药物，擅自停药可能会导致病毒反弹和耐药产生，直接影响疾病进程。

我国目前拥有的抗病毒药物中，有些药物的血清半衰期是不同的，对进食的要求也不完全相同，例如NNRTIs（依非韦伦、奈韦拉平）药物的血清半衰期是25～55小时，而NRTIs药物（如替诺福韦、阿巴卡韦、司他夫定、拉米夫定和齐多夫定）的血清半衰期是1～7小时。因此，如果治疗方案中同时含有NNRTI和NRTI，建议先停用NNRTIs药物，一周后再停用NRTIs药物，从而保证停药期间三种药物的治疗浓度一致。治疗方案只包括NRTIs药物及PIs（克力芝）药物时，两类药物可同时停用。

停止抗病毒治疗后，仍应密切监测HIV感染者CD4+T淋巴细胞计数。重新启动抗病毒治疗时需要考虑新的药物组合。