病例一：患者，女，14岁，双下肢散在瘀斑、溃疡4月余。患者诉于4个月前无明显诱因出现双小腿内侧散在瘀斑，伴局部溃疡，有瘙痒及疼痛症状，无发热，医院就诊，予以头孢、迈之灵、氯雷他定等药物治疗后症状未见缓解，后于郑大一附院皮肤科就诊，行皮肤病理活检，结果提示带皮组织溃疡形成伴炎症肉芽肿织增生，真皮及连带皮下少许脂肪且组织内较多急慢性炎性细胞漫润。诊断为化脓性肉芽肿，门诊经检查以“脉痹；血管炎?”为诊断收入我科。入院症见:患者神志清，精神差，双小腿内侧散在瘀斑，伴局部溃疡，有瘙痒及疼痛症状，无发热，伴周身乏力、咽喉肿健痛，纳眠可，二便可。既往体
健。传染病筛查、自身免疫抗体、血管炎抗体、CCP抗体、RF、肿瘤标志物、结明二项、凝血六项未见明显异常。-06-:38血脂四项:CHOL5.91mnol/L、TG2.49mmolLDL3.40mmol/L、LDHUL、-HBDHU/L、IgG6.22g/L、GLU3.84ml/L-06-:54尿常规自动分析:EC51.40、BACT.、XTAL21.20p1URO1+，血常规示：WBC15.64XL、NEUT＃12.70×/LEUT％81.21％、LYPE％14.42％、B0％0.30％、MCH32.60pg、MPV12.10L。胸部CT示：右肺中小斑片影，考虑炎症。皮肤病理活检(外院)结果提示:带皮组织溃疡形成伴炎症肉芽肿组织增生，真皮及连带皮下少许脂肪组织内较多急慢性炎性细胞浸润。
治疗上给予强的松片、头孢丙烯片及注射用血栓通，并配合滋阴宣肺利咽类中药治疗。
病例二：男，25岁，曾因胸主动脉瘤行开胸手术，2年前患者无明显诱因出现右下肢脓包样坏死样皮疹，于郑大一附院确诊为“右下肢坏死性脓皮病，因服用激素出现双侧面颊部痤疮。来我科门诊就诊，给予口服甲氨蝶呤片6片/W，强的松片早上3片，并给予补钙治疗。患者每次7付中药，复诊三次，症状明显好转。
皮肤病理结果回示：（右下肢）镜下示鳞状上皮假瘤样增生伴角化亢进及脓肿形成，真皮浅层可见淋巴细胞及组织样细胞浸润，建议做免疫组化协诊。（左下肢）镜下示鳞状上皮假瘤样增生伴角化亢进，上皮脚下延并相连，局部角化囊肿伴脓肿形成，真皮浅层混合性炎细胞浸润，建议做免疫组化排除肿瘤性病变。
第二次报告：（右下肢活检）镜下示鳞状上皮假瘤样增生伴角化亢进及脓肿形成，真皮浅层可见多量中性粒细胞浸润，局部可见淋巴细胞及组织细胞，免疫组化提示为T、B混合性淋巴细胞，未见明确侵表皮现象，目前诊断淋巴瘤依据不足，请结合临床。免疫组化结果显示：CD（组织细胞+），CD20（B细胞+），CD3（T细胞+），CD4（部分T细胞+），Ki67（+，约20%）。（左下肢活检）镜下示鳞状上皮假瘤样增生伴角化亢进，上皮脚下延并相连，局部角化囊肿伴脓肿形成，真皮浅层混合性炎细胞浸润，侵表皮现象不明显，T、B淋巴细胞存在，T淋巴细胞抗原无丢失，目前淋巴瘤诊断依据不足，请结合临床。免疫组化结果示：EBERpb(-)，CD2(T细胞+)，CD20(B细胞+)，CD3(T细胞+)，CD4（部分T细胞+），CD5（T细胞+），CD56(-),CD7（T细胞+），CD8（部分T细胞+）CK(AE1/AE3)(上皮+），GranzymeB(-)，Ki67(+，约20％)，Pax-5(B细胞+)，TCRBF1(部分T细胞+)。
讨论
坏疽性脓皮病（PG）是一种少见的嗜中性皮病，表现为皮肤炎性和溃疡性病变。与其名称相反，PG既不是感染性疾病，也不是坏疽性疾病。PG最常表现为炎性丘疹或脓疱，其可进展为疼痛性溃疡，溃疡不断向四周扩大（潜行性边缘），边缘皮肤呈紫红色，溃疡基地化脓。PG还可表现为大疱型增殖性造口周围和皮肤外病变。
半数以上PG患者伴发相关的系统性疾病，以炎症性肠病血液系统疾病和关节炎最多见。诊断PG需要存在相一致的临床和组织病理表现，并排除其他炎性或溃疡性皮肤病。PG并无具有诊断意义的临床或组织学表现。
流行病学
PG是一种罕见的疾病，每年每百万人中约3-10人发病。任何年龄段个体均可受累，包括儿童。PG最常发生于中青年，平均发病年龄40-60岁。女性较男性多见。
发病机制
PG作为嗜中性皮病的一种，特征性表现为皮肤内中性粒细胞为主的炎症细胞浸润。然而，目前尚不清楚这种导致PG的炎症过程的发生原因。既往认为，PG的发病与隐匿性细菌感染血液循环中的自身抗体及Shwartzman反应（对细菌内毒素的局部免疫应答，引起组织坏死）有关。随后的研究基本没有找到上述理论的支持证据。现认为，中性粒细胞功能异常、遗传变异和固有免疫系统调节异常是促进PG发病的主要因素。
●中性粒细胞功能障碍–PG组织病理见明显的中性粒细胞浸润、氨苯砜等拮抗中性粒细胞药物对PG具有疗效，提示中性粒细胞在PG发病中起重要作用。另外，一项研究发现一例PG患者的中性粒细胞转运异常，这可能与细胞内代谢紊乱有关。
●遗传因素–遗传易感性对PG的发生可能起着一定的作用。文献中有家族性PG的病例报道。此外，以无菌性化脓性关节炎、PG和痤疮为特征的PAPA综合征(OMIM#)是一种常染色体显性遗传疾病，与染色体15q上PSTPIP1/CD2BP1基因突变有关，该基因编码脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷酸酶相互作用蛋白1(proline/serine/threoninephosphatase-interactingprotein1,PSTPIP1)[也称为CD2抗原结合蛋白1(CD2antigen-bindingprotein1,CD2BP1)][15,16]。该基因突变可能促发炎症。(参见“周期性发热综合征与其他自身炎症性疾病的概述”，关于‘PAPA综合征’一节)
●全身炎症反应–PG通常伴发其他自身炎性疾病(如炎症性肠病和关节炎)，提示免疫系统失调可能促发PG。白细胞功能相关的细胞因子[如白细胞介素(interleukin,IL)-8和IL-23]产生增加，可能与PG相关。此外，英夫利西单抗和其他抗TNF-α类药物对PG有效提示TNF-α在PG中起重要作用。
临床表现
PG的临床表现多样，可分为4大亚型：经典溃疡型(最常见)、大疱型或“不典型”型、脓疱型及增殖型。
共同特点—4大亚型有相同的临床病程，特征为起初为炎性丘疹、脓疱、水疱或结节，随后扩展、破裂融合形成大的糜烂或溃疡。除增殖性PG以外，病程通常进展较迅速，并且疼痛程度通常大于根据溃疡表现所预期的疼痛程度，伴或不伴发热。
在描述PG的临床特点时常提及病态反应性(pathergy)，指意外或医源性创伤处皮肤发生PG或原有PG恶化。但并非所有PG患者都出现病态反应性(pathergy)，其发生率的统计数据较少。在一项纳入例PG患者的回顾性研究中，31%患者的病历中记录到病态反应性(pathergy)。一项病例系列研究纳入例PG患者，25例(15%)经历了33次手术后复发或病情加重；与病态反应性(pathergy)风险增加相关的因素包括：开放性手术操作、Mohs手术以及手术时PG病变仍活跃。
亚型—下面介绍PG的主要亚型：
●溃疡型(经典型)PG–此型涵盖了大多数PG病例。该型PG初起在外观正常的皮肤或外伤部位出现压痛性炎性丘疹、脓疱或水疱(图片2A-B)。下肢和躯干最常受累，其他部位也可发病。
初始的炎性病变随后向四周扩展，中心坏死，形成溃疡。溃疡边缘皮肤呈蓝色或紫红色，向周围破坏性进展(潜行性)，受累组织的不规则扩大可能呈现匐行形外观。溃疡的基底呈化脓性和坏死性，溃疡通常深达皮下脂肪层，有时甚至达筋膜层。
在病程的不同阶段，病灶可为单个或多个。愈合的溃疡常形成萎缩性筛状瘢痕。
●大疱型(非典型)PG–大疱型PG为一种相对少见的浅表性PG，最常发生于血液系统疾病相关PG患者中。与溃疡性PG不同，手臂和面部最易受累。常表现为受累区域中快速发生的蓝灰色、炎性大疱。大疱迅速糜烂，形成浅表溃疡。
由于大疱型PG和血液疾病密切相关，血液系统正常的大疱型PG患者需密切随访是否发生血液系统疾病。
●脓疱型PG–脓疱型PG通常发生在炎症性肠病患者中，且往往发生于肠病的急性加重期。表现为快速进展的疼痛性脓疱，周边绕以红斑。常伴随发热和关节痛。增殖性脓性口炎可能是脓疱性PG的一种变异型，表现为口腔黏膜多发的小脓疱和糜烂。
●增殖型PG–增殖型PG也称为浅表肉芽肿性脓皮病，是一种局限性、单发的浅表性PG，表现为惰性、疼痛较轻的结节、斑块或溃疡(图片5)。其通常表现出疣性性质。无溃疡性PG的潜行性边缘和脓性基底。头颈部最好发。
特殊部位—上文概述了以形态学分类的4个亚型，另外根据发病的特殊部位命名了几种特殊的PG，例如造口周围PG、生殖器PG和皮肤外PG。
●造口周围PG–造口周围PG少见，特征性表现为造口附近的溃疡型PG样病变。通常发生于有溃疡性结肠炎或克罗恩病的患者，并且可能在造口术后数月至数十年后发生。造口维护的创伤或造口周围的分泌物刺激可能在该型PG中起一定作用。
●生殖器PG–生殖器PG可能累及外阴、阴茎或阴囊。病变类似溃疡型PG。
●皮肤外PG–罕见，累及皮肤以外的器官、组织。如肺、肠道、角膜、肝脏、脾脏、心脏、骨、肌肉及中枢神经系统发生无菌性中性粒细胞浸润。
●术后PG–术后PG是在手术部位形成PG，通常发生在术后2周[37]。初始症状是手术部位出现红斑以及与体格检查不相称的剧痛，随后出现伤口裂开或点状溃疡(可融合为更大的溃疡)。相比于男性，术后PG似乎更常见于女性。常见受累部位为乳房和腹部。
相关疾病
50%以上的PG患者伴有全身性疾病，其中最常见的是炎症性肠病、关节炎，以及血液系统疾病或血液系统恶性肿瘤。不同研究中具有特定共存疾病的患者比例各异[5-7,38]。最大型研究中的一项是回顾性队列研究，其显示例PG成人中例(45%)有共存疾病，包括：
●例患者(41%)有炎症性肠病
●73例(21%)有炎症性关节炎
●23例(7%)有实体器官恶性肿瘤
●21例(6%)有血液系统恶性肿瘤
●17例(5%)有血液系统疾病(意义未明的单克隆丙种球蛋白血症、骨髓增生异常综合征或真性红细胞增多症)
该研究的其他结果提示，患者年龄影响着特定共存疾病的风险。65岁或以上的PG患者比年轻患者更可能有类风湿关节炎、强直性脊柱炎、实体器官恶性肿瘤、血液系统恶性肿瘤和血液系统疾病。炎症性肠病在65岁以下的PG患者中更常见。
PG可于诊断相关疾病之前或之后发生，与相关疾病的临床病程可平行或不平行。
PG可能是一些自身炎症综合征的一个特征，例如PAPA(化脓性关节炎、PG和痤疮)综合征、PAPASH(化脓性关节炎、PG、痤疮和化脓性汗腺炎)综合征和PASH(PG、痤疮和化脓性汗腺炎)综合征。PAPA综合征呈常染色体显性遗传，继发于PSTPIP1/CD2BP1基因缺陷。已有研究发现一例检测到PSTPIP1基因新突变的青少年存在PAPASH综合征。对2例PASH综合征患者进行的遗传学分析并未发现PSTPIP1突变。据报道，一例有头皮穿掘性蜂窝织炎(dissectingcellulitisofthescalp)、化脓性汗腺炎和炎症性痤疮的患者发生了PG。其他少见的与PG相关的疾病包括：肺疾病、系统性红斑狼疮、甲状腺疾病、实体器官癌、病毒性和自身免疫性肝炎、结节病、重性抑郁和糖尿病。此外，也有关于暴露于左旋咪唑的患者发生PG的报道。需要进一步的研究验证这些疾病和PG之间的关系。
诊断
PG的临床、组织病理学和实验室发现均不具特异性，只能排他性诊断。所有患者需采集临床病史、进行体格检查和皮肤活检。已患有PG相关疾病的患者，发生溃疡时需怀疑该病。此外，一旦做出PG的诊断，应评估患者是否存在相关潜在疾病。诊断标准—历来没有公认的、经过验证的PG诊断标准。年发布的诊断标准要求排除所有其他诊断，这在临床中可能很困难或不现实。通过Delphi国际专家共识制定的溃疡型PG新诊断标准提供了更大的诊断结构，是我们诊断的首选工具。该标准包括1个主要标准和8个次要标准，包括组织学、病史、临床检查和治疗反应：
主要标准：
●溃疡边缘活检显示中性粒细胞浸润
次要标准：
●排除感染
●病态反应性(pathergy)
●炎症性肠病或炎性关节炎的个人史
●迅速形成溃疡的丘疹、脓疱或水疱病史
●溃疡部位存在周围发红、潜行性边缘和压痛
●多发性溃疡(至少有一个发生在小腿前侧)
●愈合的溃疡部位形成筛状或“皱纸样”瘢痕
●开始使用免疫抑制药物的1个月内溃疡面积缩小
诊断需要至少满足主要标准和4个次要标准。
临床评估—对疑似PG的患者进行的临床评估应包括全面的病史采集和体格检查。应询问患者关于病变发生史、相关症状和个人病史。可通过病史采集获得的支持PG诊断的情况包括：
●病程进展迅速
●起初病变为丘疹、脓疱或水疱
●与病变不成比例的疼痛
●之前的创伤史(病态反应性)
●与PG相关的疾病史，体格检查有助于鉴别疾病的范围、缩小鉴别诊断及发现PG相关疾病的临床征象。
活检—由于PG的组织病理不具特异性，活检对排除其他有类似临床表现的疾病最有用。活检适用于既往无PG病史的患者，诊断PG但临床表现不典型或疗效不如预期的患者。尽管活检处有发生病态反应性(pathergy)的风险，但对于排除其他疾病和确保适当治疗的需要要高于对诱导PG恶化的担忧。
方法—活检的最佳方法是椭圆形切口活检，标本需包含炎性皮损边缘和溃疡边缘、并深达皮下脂肪层。包含炎性皮损边缘的组织标本应进行常规组织病理学检查和微生物染色。此外，溃疡处的标本要进行细菌、真菌和非典型分枝杆菌的培养，评估是否合并感染。
病理学—PG的最早期皮损的组织病理示毛囊周围炎和真皮内脓肿形成(图片8A-B)。溃疡期皮损病理常可见到表皮和浅表真皮坏死、其下有混合性炎性细胞浸润和脓肿形成。有时见巨细胞，并且病变边缘的组织可能表现提示淋巴细胞性血管炎的血管变化。白细胞碎裂性血管炎也可能存在。
PG的不同亚型会呈现独特的病理表现。大疱性PG的样本显示表皮下大疱。增殖性PG见假上皮瘤样增生、窦道、栅栏状肉芽肿。
直接免疫荧光法检查在PG中得到非特异性结果。可能见到IgM、C3和纤维蛋白在血管壁的沉积。由于这些结果为非特异性的，通常仅在其他临床表现提示需要排除自身免疫性大疱性疾病、狼疮或血管炎导致溃疡时，才进行直接免疫荧光检查。
实验室检查—与组织活检类似，没有实验室检查能确诊PG。可出现的非特异性结果包括：白细胞增多症、红细胞沉降率升高和C反应蛋白水平升高等。
实验室检查最大的用处在于缩小鉴别诊断和发现PG相关的疾病。对这些患者诊断性检查的推荐因人而异。对于临床和病理发现均符合PG的患者，通常需要进行如下检查：
●全血细胞计数(以评估潜在的血液系统疾病)
●代谢功能全套检查(在开始使用全身性糖皮质激素或免疫抑制剂之前，评估肝/肾功能障碍和葡萄糖异常)
●抗核抗体滴度(以评估是否存在与PG伴发的系统性红斑狼疮或胶原血管病)
●抗中性粒细胞胞质抗体(以评估肉芽肿性血管炎是否为溃疡的原因)
●高凝状态检查(抗磷脂抗体筛查以评估抗磷脂综合征是否为溃疡的原因；基于临床怀疑，采用其他检测评估血栓状态，如冷球蛋白、因子ⅤLeiden、亚甲基四氢叶酸还原酶)
●肝炎检测(以评估是否合并乙肝或丙肝，尤其是对考虑进行免疫调节治疗的患者)
●类风湿因子(作为冷球蛋白血症和类风湿关节炎评估的一部分)
●血清免疫固定电泳(以评估副蛋白)
●胸片(评估是否存在皮肤外受累、免疫抑制剂治疗前筛查是否存在感染)
●结肠镜检查(以评估潜在的炎症性肠病，除非已明确PG为其他原因)
根据对特定疾病的临床怀疑，进行评估相关疾病及鉴别诊断中疾病的其他检查。
鉴别诊断—PG无确定性检查，难免发生误诊。在一项针对某研究所连续的例诊断PG患者的回顾性研究中，15例(10%)后来修正诊断为其他疾病。
其他易误诊为PG的疾病包括：血管闭塞性疾病、静脉疾病、血管炎、恶性肿瘤、皮肤感染、药物性、外界原因导致的组织损伤性及溃疡性炎性疾病(如皮肤克罗恩病和溃疡性脂质渐进性坏死)。抗磷脂抗体综合征是最易被误诊为PG的疾病之一；其他易误诊为PG的疾病包括：静脉淤积性溃疡、Wegener肉芽肿、人为诱发的溃疡、孢子丝菌病、结节性多动脉炎、青斑血管病变、血管中心性T细胞淋巴瘤及冷球蛋白血症。PG也可能被误诊为坏死性筋膜炎。如果因该假定诊断行积极清创可导致严重并发症和畸形。在患者评估过程中获得的临床病史、活检和针对性的实验室检查可有助于鉴别PG与其他疾病。如果疾病对治疗的反应不如预期，则需要重新评估PG的诊断。
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治疗前
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