儿童间变大细胞淋巴瘤多中心诊治情况调查研 [复制链接]

中华医学会儿科学分会血液学组淋巴瘤协作组

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会淋巴瘤协作组

选自中华儿科杂志,,55(3)

间变大细胞淋巴瘤(anaplasticlarge－celllymphoma,ALCL)最早由Stein等在年首先提出，年欧美淋巴瘤修订(revisedEuropean－Americanlymphoma，REAL)分类中被正式命名[1,2]。组织学方面所有ALCL均CD30抗原阳性且大多数具有T细胞相关抗原表达；遗传学方面90%的儿童ALCL具有累及ALK基因的异常[3]。ALCL发病率低，仅占儿童和青少年时期非霍奇金淋巴瘤的10%～15%[4]。国内仅有单中心临床研究报告[5,6,7,8,9]，尚未进行过多中心诊治情况调查。中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会和中华医学会儿科学分会血液学组(以下简称"学组")一直致力于通过实施多中心协作研究和规范化诊疗方案，提高中国肿瘤患儿的生存率。医院年1月至年6月ALCL诊治情况进行回顾性总结，旨在为制定诊疗规范提供依据。

对象和方法

一、对象

以电子邮件通讯方式向"学组"医院儿童血液肿瘤科负责人收集年1月1日至年6月30日期间收治的病理诊断明确的ALCL初治临床病例。最终10家医院的儿童血液肿瘤中心(上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心、医院、上海交通大学医学医院、医院、医院、华中科技大学同医院、医院、医院、上海交通大医院、华中科技大学同医院)回复愿意参加此项多中心回顾性研究。本研究入组标准：(1)年龄≤16岁，(2)无各种先天性或后天性免疫缺陷性疾病，(3)签署化疗知情同意书，愿意接受此化疗方案和随访，(4)通过了伦理委员会批准。排除标准：(1)曾有化疗史(除单纯使用激素1周)，(2)患非本病导致的伴有脏器功能不全的其他基础性疾病。本研究经上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心伦理委员会批准(批准文号：SCMCIRB－W002)。

二、方法

1．治疗方法：

采取电子邮件通讯方式以问卷调查的形式对10医院的儿童血液肿瘤中心年1月1日至年6月30日收治的病理诊断明确的ALCL初治临床病例的临床资料。纳入研究的80例患儿，65例采用中国儿童肿瘤协作组－B细胞非霍奇金淋巴瘤－化疗方案(ChineseChildrenCancerGroup－Bcell－non－HodgkinLymphomaprotocol,CCCG－BNHL－)进行治疗[10]，15例采用其他化疗方案[包括德国的柏林/法兰克福/明斯特－非霍奇金淋巴瘤90/95化疗方案(BFM－NHL90/95)、间变大细胞淋巴瘤99化疗方案(ALCL99)和法国－美国－英国/法国儿童肿瘤协会系列研究方案(FAB/LMB96)]进行治疗。

2．诊断、临床分期及评估标准：

所有80例患儿均经病理和免疫组化确诊。诊断时基本临床评估手段包括临床症状和(或)体征、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平、骨髓涂片或活检、脑脊液检查以及影像学检查[包括X线、B超、CT、磁共振成像(MRI)等]。各成员单位均采用St.Jude儿童非霍奇金淋巴瘤(NHL)分期系统对ALCL患儿进行临床分期[11]。疗效评估标准：(1)完全缓解(CR)：体格检查、影像学、骨髓、脑脊液等各项检查均提示肿瘤完全消失；(2)部分缓解(PR)：肿瘤缩小50%，但未达到CR；(3)进展或复发：原肿瘤病灶增大或出现经病理证实的新病灶。

3．随访：

末次随访时间是年6月30日。无事件生存率(EFS)计算周期为诊断之日起至放弃治疗、任何原因的死亡、疾病进展或复发的时间或出现二次肿瘤。失访指完成化疗但最后随访时间前1年内无任何形式随访记录，以末次随访时间和疾病状态统计。放弃治疗定义为患儿诊断后即放弃治疗或未完成全程治疗自行终止化疗。

三、统计学方法

采用SPSS19.0统计软件进行数据处理。计量资料采用中位数(范围)表示，计数资料用例(%)表示，两组间临床资料比较采用χ2检验，两组间生存曲线比较采用Kaplan－Meier分析，并行Log－rank检验，多因素Logistic回归分析ALCL患儿疾病进展或复发危险因素。P0.05为差异有统计学意义。

结果

一、一般临床资料

本研究时间内，10家医院共收治ALCL患儿88例。将88例患儿的临床资料汇总后进行复核发现，3例正规治疗开始前有不规则激素使用或化疗史，2例未开始治疗已死亡，3例未治疗放弃，故剔除该8例患儿，最终80例患儿进入统计分析。本研究未能对入组病例的病理标本进行病理中央复核。80例ALCL患儿男∶女为1.86∶1；中位发病年龄8.4岁(1.3～15.7岁)。具体临床资料见表1。除St.Jude分期以外，CCCG－B－NHL－方案组与其他化疗方案组患儿在性别、免疫分型、肿瘤累及部位、伴或不伴B症状以及LDH水平上的差异均无统计学意义(P均0.05)。

表1

80例间变大细胞淋巴瘤患儿临床特征在不同化疗方案组比较(例数)

二、EFS

本组55例在末次随访时无病生存，中位随访时间为25.2(7.1～74.8)个月。所有80例ALCL患儿的3年EFS为(65±6)%(图1)。65例应用CCCG－BNHL－方案和15例应用其他治疗方案患儿的3年EFS分别为(68±5)%和(65±20)%(P＝0.21)。伴B组症状(52例)和不伴B组症状(28例)患儿的3年EFS分别为(57±7)%和(78±11)%(P＝0.01，图2)。

图1

80例间变大细胞淋巴瘤患儿3年EFS

三、事件分析

1．疾病进展或复发：

本组患儿中24例出现疾病进展或复发，从疾病诊断到进展或复发中位时间7.0(1.5～42.6)个月。除3例从未缓解并直接进展至死亡外，21例复发患儿中，11例为原发部位局部复发，4例为新发部位局部复发，2例原发和新发部位同时复发，1例出现骨髓复发，4例复发部位不详。

2．放弃治疗：

80例患儿中，1例患儿(Ⅱ期)未完成全程治疗中途放弃。考虑到最初资料收集时，8例患儿因为各种原因被剔除(其中3例为诊断后即放弃治疗)，故本研究时间段内，儿童ALCL的总体放弃率为5%(4/88)。

3．治疗相关死亡：

1例患儿死于严重肺部感染，治疗相关病死率为1%(1/79)。

4．总体治疗结果归纳：

随访期间，本组患儿未发生二次肿瘤。10例患儿完成化疗后失访，失访中位时间10.2(7.1～23.2)个月。失访时均处于CR状态。所有病例事件总结见表2。

表2

80例间变大细胞淋巴瘤患儿不同分期的治疗结果(例)

四、进展或复发患儿治疗结果及其危险因素分析

进展或复发的24例患儿中，3例进展后直接死亡，13例放弃治疗(复发后放弃率54%)；8例接受挽救治疗，接受挽救治疗的患儿中，6例仅接受化疗(3例存活，3例死亡)，2例化疗后行自体造血干细胞移植(均存活至最后随访时间)。

单因素分析性别、年龄、是否伴有B组症状、临床分期、脏器累及部位和乳酸脱氢酶升高程度因素后，发现性别和伴B组症状是本组ALCL患儿疾病复发或进展的危险因素(P＝0.04、0.00)；再经多因素分析后，仅伴B组症状与疾病容易进展或复发有关(风险比为5.60，95%可信区间为1.47～21.27，P＝0.01)。

讨论

儿童和青少年ALCL侵袭性较强，除淋巴结受累以外，易侵犯骨、皮肤和肺等结外器官并伴有发热等B组症状，但骨髓和中枢神经系统受累少见[12]。本研究中，65%的患儿起病时伴有B症状，淋巴结受累者占68%，纵隔受累(包括肺部浸润)占4%，骨质累及占28%，皮肤和软组织累及占25%，而骨髓及中枢神经系统受累仅分别占5%和1%，与文献报道基本一致[13,14]。

过去25年，国际上针对儿童和青少年ALCL的一线治疗方案分为三大类，一类采用"T－细胞"方案，主要代表方案包括意大利儿童血液肿瘤协作组(AEIOP)在年开展的长期儿童非霍奇金淋巴瘤(LNH92)方案[15]以及美国儿童肿瘤协作组(CCG)方案[16]；另一类采用"B－细胞"方案，主要代表是欧洲BFM协作组(NHL－BFM90)方案[13]、法国儿童肿瘤协作组(SFOP)的HM89－91方案[17]和英国儿童肿瘤研究组(NHL/)方案[18]；第三类为"折衷"方案，既采用了类似"T－细胞"方案中的诱导疗程，又有"B－细胞"方案中的"脉冲式疗程"，以美国儿童肿瘤协作组(POG/COGANHL)方案为代表，以APO(阿霉素、泼尼松、长春新碱)方案为主[19,20]。但无论采用何种化疗方案，临床研究结果显示，儿童和青少年ALCL的3～5年EFS都在65%～75%之间[21]。即使是目前世界范围内应用最为广泛的ALCL99方案[该方案使用了长春花碱(VBL)，并将其作为维持治疗]，高危组患儿的1年EFS达到了93%，但延长随访时间后，2年EFS降至73%[22,23]，并未获得突破性改进。本研究中，各中心多采用"B－细胞"方案治疗ALCL患儿，所有患儿的3年EFS为(65±6)%，且不同治疗方案组之间的EFS差异并无统计学意义，这些均基本符合目前国际上对于儿童和青少年ALCL的普遍认识。国内关于儿童和青少年的ALCL临床研究不多[5,6,7,8,9]，其中病例数最多的医院(38例)医院(39例)[7,9]。前者采用BFM协作组的B－NHL－BFM－90方案，后者采用欧洲儿童非霍奇金淋巴瘤(EICNHL)协作组的ALCL99方案，所报道的5年EFS分别为81.4%和81.2%，明显高于本研究，分析原因一方面与这两大中心临床病例多，临床诊治水平高有关；另一方面值得注意的是，该两大中心所报道的EFS高于BFM协作组和EICNHL协作组所发表的疗效数据(分别为76%和73%)[13,23]，也高于国际上对于此病的一般认识，这种现象的发生可能与单中心、小样本回顾性研究中容易存在病例选择偏倚有关。

儿童和青少年ALCL相对少见。参与本研究的10个血液肿瘤中心中，5个中心每年ALCL的病例数仅1例，缺乏相应治疗经验可能是本研究中EFS偏低("合理区间"下限)的原因之一。不断通过多中心研究，帮助全国各地儿童血液肿瘤中心提高对于各类肿瘤性疾病的认识并进一步改进诊治方案，是"学组"开展此类研究的初衷。在充分认识本身存在问题的基础上，结合国际上已经获得的临床研究结果，"学组"将从以下方面对ALCL的诊疗建议进行改进：(1)危险度分组标准改进：虽然对于ALCL预后影响因子的认识尚无统一标准，但是单纯的St.Jude分期系统显然不能够完全满足临床需求，"精准"的病理分型以及在St.Jude分期基础上融入其他临床特征，是今后发展的方向；(2)缩短甲氨蝶呤(MTX)滴注时间及鞘内注射次数(无CNS受累患者)：包括ALCL99等多个研究已经证实，儿童和青少年ALCL少有CNS受累，缩短MTX滴注时间可以减少治疗相关不良反应(病死率)发生，而对疗效无影响[22]。在我国大部分地区，支持治疗手段和病房条件都较国外落后，减低化疗强度从而降低治疗相关不良反应，会减少"化疗延迟"，也会减少患儿花费，从而间接提高患儿依从性和疗效。

儿童ALCL不同于其他儿童时期非霍奇金淋巴瘤的特点之一是患儿进展或复发后仍有约50%的治愈率[21]。故一般发达国家儿童ALCL的3～5年总生存率可达80%～85%，最近的ALCL99方案研究更是高达92%[23]。每周单药使用VBL和(或)重新化疗使其完全缓解后再实施自体或异体造血干细胞移植是目前得到证实的有效挽救治疗方法[24,25,26]。近年针对CD30抗原及ALK基因的药物Brentuximab和Crizotinib也相继应用于复发患者，进一步提高了进展或复发ALCL患儿的疗效[27,28]。本研究中，患儿出现进展或复发后，大部分放弃(进展或复发后放弃率高达54.2%)，仅5例在最后随访时间存活，分析原因如下：(1)国内患者经济承受能力较差，前期治疗已经花费较大，一旦疾病复发，经济上无法支持有效治疗(比如需要进行造血干细胞移植)；(2)我国大陆地区尚无VBL，只能从国外或我国港澳地区代购，严重限制了该药在国内患者的正常使用；(3)肿瘤性疾病一旦复发，受周围各种悲观氛围的影响，患者继续治疗的意愿下降。因此，在下一期诊疗方案中，将纳入挽救治疗方案，以最大程度提高我国儿童和青少年ALCL的治愈率。

更多精彩尽在中华儿科杂志