▎医药观澜/报道
年9月15日，是第16个世界淋巴瘤日。淋巴瘤是一种起源于淋巴系统的癌症，主要分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两种。据世界卫生组织统计，目前全球平均每2分钟就有1名新发病人，每年总死亡人数超过20万。近年来，西达本胺、伊布替尼、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等创新疗法在中国的相继获批，让广大淋巴瘤患者的诊疗水平得到了革命性的改善。
尽管如此，攻克淋巴癌仍然任重道远。根据近日淋巴瘤病友及家属线上交流平台淋巴瘤之家发布的《淋巴瘤患者生存报告白皮书》（简称白皮书），基于份有效问卷调查结果显示，患者最期待上市的免疫/靶向药依次为CAR-T，新型BTK抑制剂和CD30单抗。
▲患者最期待上市的免疫/靶向药（截图来源：白皮书）
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法是治疗癌症的革命性疗法之一，并已成为治疗血液癌症的重要研发方向。该疗法通过基因工程改造患者自身的T细胞，让它们成为攻击癌症的细胞武器。淋巴瘤则是这一创新疗法率先取得突破性进展的一个疾病领域。年10月，美国FDA宣布批准了KitePharma的CAR-T疗法Yescarta上市，治疗罹患特定类型的大B细胞淋巴瘤成人患者。值得一提的是，这是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T疗法。在一项多中心的临床试验中，超过名成人患者接受了Yescarta的治疗，并展现了令人振奋的疗效。数据显示，Yescarta带来的完全缓解率（CR）可达到51%！基于它的出色疗效，美国FDA曾授予它孤儿药资格，突破性疗法认定，以及优先审评资格。随后在年5月，诺华(Novartis)旗下全球首款CAR-T疗法Kymriah也被FDA批准用于治疗患有复发或难治性大B细胞淋巴瘤（LBCL）的成年患者。在一项名为“JULIET”的2期临床研究中，采用Kymriah治疗的成人复发或难治性DLBCL患者的总体缓解率（ORR）达到50％，完全缓解率（CR）为32％，部分缓解率为18％。
▲CAR-T细胞疗法的过程（图片来源：CaronA.JacobsonandJeromeRitz[Publicdomain]）
值得一提的是，这些淋巴瘤患者均曾接受了至少两次其他治疗，但没有出现缓解，或是疾病出现复发。两款CAR-T疗法的获批，也另对其他疗法无效或复发的患者拥有了一种有意义的治疗选择，他们有望达到并保持长期疗效。不过，目前中国尚未有CAR-T疗法按照药品注册标准获得中国国家药监局（NMPA）批准上市，这令中国淋巴瘤患者备受期待。
新型BTK抑制剂
BTK是B细胞受体（BCR）信号通路的关键组成部分。当BTK失去作用时，细胞会出现异常。而倘若它过度活跃，同样会带来病变。在许多白血病和淋巴瘤患者体内的癌细胞中，BCR信号通路经常处于异常激活的状态，而这往往意味着BTK的激活。因此，针对BTK这个靶点开发抑制剂来治疗癌症，也成为了许多新药研发人员所工作的重点。
▲BTK是BCR信号通路的关键组成部分（图片来源：参考资料[3]）
在中国，百济神州旗下泽布替尼（zanubrutinib）可以说是最值得期待的新型BTK抑制剂之一。该药目前已向NMPA递交两项新药上市申请，适应症分别为R/R套细胞淋巴瘤（MCL），以及R/R慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。今年6月，百济神州在第15届国际恶性淋巴瘤会议（ICML）上公布两项正在开展的泽布替尼用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL）患者的临床研究更新结果。其中一项单臂、开放性、多中心中国患者的关键性2期临床试验显示，由研究者评估（INV）的ORR为83.7%；完全缓解（CR）率为77.9%，部分缓解率为5.8%。总体耐受性与先前报道的用于治疗多种B细胞恶性肿瘤患者的数据一致。两项数据展示了泽布替尼对于淋巴瘤患者深入、持久的缓解，这也为该药在中国正在接受优先审评的MCL新药上市申请提供了额外的支持。值得注意的是，此前，泽布替尼针对该适应症的上市申请已被NMPA纳入优先审评。另外，正在中国开展临床试验的创新性高效特异的BTK抑制剂还有：诺诚健华的orelabrutinib（ICP-），恒瑞医药的SHR，赛林泰的CT-，导明医药的DTRMWXHS12。同时，获批临床试验的有：信诺维的XNW，及阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib）。
CD30单抗
CD30是位于激活的淋巴细胞上的一种膜蛋白受体，是肿瘤坏死因子受体超家族的一员，主要特异性的表达于霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤细胞表面，是霍奇金淋巴瘤及间变大细胞淋巴瘤的肿瘤标记物。由于CD30的特异性表达使其具有了良好的成药性，针对CD30的单克隆抗体和抗体偶联药物已被广泛开发，并且取得了不错的应答率。维布妥昔单抗（brentuximabvedotin，商品名：Adcetris）就是一款由SeattleGenetics与武田（Takeda）联合开发的抗CD30抗体偶联药物，它由靶向CD30抗原的抗体brentuximab和抗有丝分裂药物单甲基阿司他丁E（MMAE）相连而成。CD30蛋白是经典型霍奇金淋巴瘤的已知分子标志物，而MMAE可有效通过抑制微管蛋白的聚合作用来阻碍细胞有丝分裂，它们之间通过SeattleGenetics公司专有的可被蛋白酶切割的交联剂偶联而组成。Adcetris在血液循环中可以稳定存在，当它被CD30+肿瘤细胞吞并内化后，便可释放出MMAE，靶向性导致细胞死亡。年11月，美国FDA宣布扩大Adcetris联合化疗的适应症范围，用于治疗罹患某些类型外周T细胞淋巴瘤（PTCL）的成人患者。研究中，患者随机接受Adcetris加化疗或标准化疗（CHOP）作为一线治疗。结果显示，Adcetris组的中位无进展生存期为48个月，显著长于CHOP组的21个月，同时总生存期和总体缓解率也明显改善。此前，该药已在中国开展了一项针对复发性/难治性CD30阳性霍奇金淋巴瘤（HL）或系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）的2期、单臂、开放性研究。今年4月，武田在中国递交了注射用维布妥昔单抗的进口申请，并获得受理。若能顺利获批，中国淋巴瘤患者也将迎来一款CD30单抗新药。另外，宜明细胞生物和武汉波睿达生物已在今年陆续宣布收到中国国家知识产权局的抗CD30CAR-T发明专利授权，不过目前这类产品并未在中国获批进入临床研究。在国际上，一款用于治疗表达CD30恶性肿瘤的名为AFM13的双特异、四价嵌合抗体也正在开发中，它通过绑定CD16A作为免疫效应细胞来恢复自然杀伤（NK）细胞。▲淋巴瘤四种主要亚型患者免疫/靶向用药情况（截图来源：白皮书）总体而言，淋巴瘤患者的治疗状况在近年来已有了极大的提升，疾病发病率也在逐年降低。医院的数据显示，非霍奇金淋巴瘤患者进行为期6~8周的标准疗程治疗后，5年总生存率为61.64%。不过仍有部分患者不能受益于现有的疗法，同时对于已经获批上市的药品，患者的疾病经济负担也是一个急需考虑的问题。白皮书显示，61%的患者曾有过断药经历，其中19%是经济负担过重而断药。未来，我们不仅要有更创新的疗法，同时也要有更完善的医保措施，才能让更多淋巴瘤患者获益于新药研发与创新。
注：《淋巴瘤患者生存报告白皮书》调查是由淋巴瘤之家、北京病痛挑战公益基金会和香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院共同发起,香港中文大学赛马会公共卫生及基层医疗学院董咚博士作为本次调查研究的负责人。针对淋巴瘤不同亚型的患者对基本人口统计学特征、淋巴瘤患病与确诊过程、治疗周期与医疗负担、具体用药情况、生命质量等情况进行了调查。本次调查共回收有效问卷份,其中共有份患者自填版问卷,份家属代填版问卷;家属代填问卷绝大多数为患者子女或患者父母代填。参与调查患者几乎覆盖全国所有省市自治区、直辖市和特别行*区。
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