年除PD-(L)1外，还有一些创新药靶点越来越受到重视。此外，从目前研发热门靶点来看，可以总结以下规律：首先，热门靶点目前可以开发的方向有单克隆抗体、ADC、双克隆抗体（主要和PD-1联合用药）以及CAR-T。其次，热门靶点无论上述哪个方向，只要国际有相关的产品进入临床，我国的企业也有同类的产品在研，生物制剂也实现了快速的Fast-follow。第三，越来越多的国内企业会中美双报，同步开展临床，实现国际化。第四，licensein/out交易越来越频繁，交易额屡创新高。热门靶点一：靶向CD19抗原CD19是参与B细胞活化与增殖的重要膜抗原之一，是所有B细胞共有的表面标志，B细胞活化后不消失，是最重要的B细胞标记因子，同时CD19也是B细胞表面的传达信号复合体的构成部分。CD19靶点已连续多年蝉联血液瘤适应证最主要的靶点，位列全球细胞疗法最受欢迎的TOP10靶点之首。目前针对CD19靶点的研发方向主要有CAR-T、抗体药物和ADC药物。CAR-T是近几年涌现出的“治愈性”抗癌疗法，目前已成为细胞免疫治疗领域的主导，也是国内研发最热门的新方向。CAR-T疗法通过基因工程的技术把能特异性识别肿瘤抗原的受体表达在T细胞表面，这让T细胞对肿瘤抗原的识别突破了抗原呈递及组织相容抗原复合体的限制，也能最大限度地活化T细胞，在较短的时间内对肿瘤细胞产生较大的杀伤效力。从全球范围内布局的药企数量来看，虽然布局者众，但无法掩盖自体CAR-T疗法自身突出的局限性，治疗费用高昂以及患者治疗周期长都极大的限制了其临床应用可及性，这也在其远未达预期的商业表现得到应证。目前针对CD19抗原的CAR-T，已有3款在FDA获批上市，分别为诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）、吉利德的Yescarta（AxicabtageneCiloleucel）和Tecartus。在我国，复兴凯特和药明巨诺两款CD19抗原的CAR-T已进入上市申请阶段。已有11款CD19抗原的CAR-T被获批临床试验默示许可。诺华的Kymriah（tisagenlecleucel）是全球第一款获批的CAR-T。早在年，FDA就批准嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法Kymriah上市，是全球首个获得批准的CAR-T疗法，也是美国市场的第一个基因治疗产品。Kymriah目前已获批用于治疗R/R急性淋巴细胞白血病（ALL）患者以及R/R弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者。年2月，CDE公示，由诺华公司提交的CAR-T细胞疗法CTL（Kymriah，Tisagenlecleucel）的一项临床试验申请（受理号：JXSL）已经获得临床默示许可，适应证为暴露于基于慢病毒的CAR-T细胞治疗的患者的长期随访。此前CTL已在2年10月底获批临床（JXSL），适应证为复发性或难治性侵袭性B-细胞非霍奇金淋巴瘤。年8月，诺华宣布CAR-T细胞疗法Kymriah在治疗复发/难治性（R/R）滤泡性淋巴瘤（FL）患者的II期临床试验ELARA中获得可观结果。中期分析显示，这一全球性研究达到了独立审查委员会评估的完全缓解率（CRR）的主要终点。ELARA试验的结果将在即将召开的医学会议上公布，并将纳入美国和欧盟监管申请资料中。Yescarta（AxicabtageneCiloleucel）是美国KitePharma开发的CAR-T免疫细胞治疗产品，年10月18日获得美国FDA批准上市，用于复发难治性大B细胞淋巴瘤患者的治疗，包括未另行说明的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤引起的DLBCL（转化的滤泡性淋巴瘤，或TFL）。这是继诺华Kymriah之后的全球第二款CAR-T细胞疗法，也是第一种用于特定类型非霍奇金淋巴瘤(NHL)的基因疗法。年，复星凯特从美国KitePharma引进Yescarta，项目代号FKC，获得全部技术授权，并拥有其在中国包括香港、澳门的商业化权利。年吉利德并购KitePharma，该产品所有权也同步划归吉利德旗下。2年Gilead宣布加拿大卫生部已经批准了Yescarta（axicabtageneciloleucel）的合规通知（NOC），这是一种新的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法。年2月24日，国家药品监督管理局（NMPA）正式受理复星凯特CAR-T细胞治疗产品FKC（阿基仑赛注射液）的NDA，用于治疗二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者；并于3月将其纳入优先审评。瑞基仑赛注射液来自药明巨诺，属于一款以CD19为靶点的CAR-T细胞(嵌合抗原受体T细胞)治疗产品，其成分是由源自鼠源单克隆抗体(FMC63)的抗CD19单链抗体(scFv)、CD3ζ激活区域和4-1BB共刺激域所组成，并以CD4+和CD8+CAR-T细胞按非固定比例生产和输注。年，药明巨诺拿下relma-cel的IND临床批件，成为国内首个以CD19为靶点的CAR-T产品。年6月30日，药明巨诺提交的瑞基仑赛注射液上市申请，主要针对复发或难治弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，并获得CDE受理，成为国内继复星凯特益基利仑赛之后第2款申报上市的CAR-T疗法。年10月18日，药明巨诺通过了港交所聆讯。这也意味着继传奇生物成为中国第一家CAR-T细胞治疗上市公司后，药明巨诺紧随其后，成为国内第二家拥有CAR-T细胞治疗上市公司。针对CD19抗原的CAR-T临床试验默示许可
数据来源：咸达药海数据库
针对CD19靶点的第二个研究方向是抗体药物，与CAR-T领域相比，稍显冷清。目前获批上市靶向CD19的抗体药物也有3款，其中单抗2款，双抗1款，分别是安进的倍林妥莫双抗、VielaBio公司的Inebilizumab、MorphoSys公司的Tafasitamab。年11月27日，安进的注射用倍林妥莫双抗（Blinatumomab）在国内上市申请进入在审批状态，用于治疗R/R前B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）成年患者。根据此前安进和百济的合作，该品种在中国上市后的商业化将由百济负责。安进的倍林妥莫双抗（Blinatumomab）是安进基于其先进的双特异性T细胞衔接系统（BiTE）开发，也是安进BiTE技术平台诞生的首个双特异性抗体产品，能够通过将肿瘤细胞上的CD19蛋白呈递给T细胞特异表达的CD3蛋白，进而激活免疫系统识别并杀灭肿瘤细胞。这款CD19/CD3的双特异性抗体于年获得FDA批准上市，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。去年10月，倍林妥莫双抗在国内申报上市。年1月百济神州与安进达成全球肿瘤战略合作，将同时共同开发20款安进抗肿瘤管线药物在中国的商业化和开发，其中就包括注射用倍林妥莫双抗。倍林妥莫双抗是目前全球已获批上市在售的有2款双抗其中之一，另外一款双抗罗氏的艾美赛珠单抗（Emicizumab）早在年进口上市，用于治疗罕见病A型血友病。倍林妥莫双抗若获批，意味着全球在售的两款双抗国内均已获批。Inebilizumab来自VielaBio公司。年10月，VielaBio公司的抗CD19单克隆抗体Uplizna（inebilizumab）注射液的两项新药上市申请获得中国药监局受理。Uplizna是一款CD19单抗，年6月11日获得美国FDA批准上市，用于治疗成人视神经脊髓炎谱系疾病。在中国的临床申请最早于年2月获CDE受理，这也是Uplizna首次在华递交上市申请。2年5月28日，豪森药业与VielaBio签订合作协议，双方将共同推进CD19单抗Uplizna治疗视神经脊髓炎、自身免疫疾病和血液恶性肿瘤在中国开发。根据协议，VielaBio可获得豪森药业支付的合计超过2.2亿美元里程碑付款，包括首付款、里程碑款以及销售分成。豪森将负责Uplizna在中国的开发和商业化。成人视神经脊髓炎谱系疾病是一种罕见的严重神经炎症性自身免疫疾病，主要症状包括视力丧失、瘫痪、神经痛、甚至呼吸衰竭。Monjuvi(Tafasitamab)来自MorphoSys公司，是一种靶向CD19的新型人源化Fc结构域优化免疫增强单克隆抗体，Monjuvi的Fc结构域进行了修饰(包含2个氨基酸取代SD和IE)，能将抗体与Fcγ受体的亲和力提高40倍，从而更好地激活自然杀伤细胞(NK细胞)、巨噬细胞等免疫细胞，通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)，和抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)介导B细胞裂解。年7月31日，美国食品和药物管理局（FDA）批准MorphoSys公司的Monjuvi联合来那度胺用于成人复发或难治（R/R）弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型，并且不适合于自体造血干细胞移植患者的二线治疗。适应证也包括由惰性淋巴瘤转化而来的DLBCL。相对CD19-CAR-T疗法来说，CD19单抗在临床可及性优势，比之CAR-T疗法，Monjuvi可以即用，无需经历体外改造，扩增、然后再回输到患者体内的长时间等待过程，因此，这也将大幅度降低患者治疗费用。年1月Incyte以11亿美元收购MorphoSys的抗CD19单抗Monjuvi，根据交易条款，Incyte将向MorphoSys支付7.5亿美元的预付款，并对该公司进行价值1.5亿美元的股权投资。除了该药的任何特许权使用费外，MorphoSys还获得价值高达11亿美元的里程碑付款。年1月，Incyte拟在中国和日本开发tafasitamab联合Incyte的parsaclisib治疗复发/难治性B细胞恶性肿瘤的研究计划，但暂无进一步信息。作为近两年来火热的ADC自然也没有缺席在CD19靶点中的开发，有着“生物导弹”之称的ADC本身治疗优势已经非常明显，不过鉴于ADC药物组成的复杂性，在生产方面临更大挑战。目前暂未有厂家在中国开展CD19靶点的ADC药物研发。国际上关于CD19靶点的ADC药物，最新信息是年11月20日，ADCTherapeutics宣布其抗体偶联药物Lonca（loncastuximabtesirine）的上市申请获FDA受理，用以治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/rDLBCL），另外，并获得了优先审评资格。如果Lonca最终获批，将成为首款靶向CD19-ADC药物。Lonca是由靶向CD19的人源化单克隆抗体与细胞毒素-吡咯并苯并二氮杂（PBD）二聚体偶联而成的抗体-药物偶联物（ADC），当与表达CD19的癌细胞结合时，Lonca就被癌细胞内吞吸收，随后释放毒性弹头，杀死癌细胞。业界认为若Lonca最终顺利渡过生产难关的话，那么在血液瘤市场将有很强的话语权。热门靶点二：claudin18.2Claudin（CLDN）是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接，具有4个跨膜结构域，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，广泛分布于胃、胰腺和肺组织。其家族包含至少24个成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型，自从Sahin发现CLDN18.2是一种高度选择性的分子，并且只在癌细胞中广泛表达。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。因此，CLDN18.2赋予靶向治疗的特异性。CLDN18.2在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。正是Claudin18.2在多个癌组织中的表达呈高度选择性，以及在特定癌种如胃癌、胰腺癌等患者中呈高阳性率，使得围绕Claudin18.2开发的靶向治疗、肿瘤免疫治疗具有较广的潜在获益人群和较低的毒性，因而该靶点引起了诸多国内外药企的
