NK细胞肿瘤免疫治疗 [复制链接]

自然杀伤(naturalkiller,NK)细胞作为机体固有免疫的核心成员，是抗肿瘤免疫的先行者，在肿瘤免疫方面发挥着至关重要的作用，被认为是人体健康的“第一道防线”。

虽然肿瘤可能发展出多种机制来抵抗人体内源性NK细胞的能力，但将NK细胞进行体外活化、扩增和基因修饰可以极大地增加其抗肿瘤的能力，使其具备克服抵抗的能力。

在最新的临床试验中，NK细胞在治疗血液和实体恶性肿瘤中都取得了令人鼓舞的结果！因此，基于NK细胞的抗肿瘤免疫疗法正日益成为科学研究的新兴领域，成为肿瘤免疫治疗的新方向。

恶性肿瘤是目前世界性的医学难题，在人类与肿瘤疾病斗争的过程中，医学界曾穷尽一切办法想要消灭肿瘤细胞。手术、放疗、化疗等治疗方法都把目标集中在肿瘤细胞上，然而这些治疗方法均存在不同的局限性：①手术能够直接切除肉眼所见的肿瘤组织，快速降低肿瘤负荷，但是对已经扩散、转移的病灶无能为力；②放化疗能够大面积多点杀伤肿瘤细胞，但是同时会伤及正常组织细胞，导致不同程度的治疗副反应。

肿瘤免疫治疗将治疗目标从肿瘤细胞转移到免疫细胞上面，通过增强患者自身的抗肿瘤免疫能力来治疗肿瘤，与传统肿瘤治疗方法相比具有副作用小、疗效持久、个性化程度高等优势，并且可以和手术和放化疗联合应用以更好地消灭肿瘤细胞。

目前，肿瘤免疫治疗包括以CTLA-4和PD-1为代表的免疫检查点抑制剂和免疫细胞治疗。免疫检查点抑制剂：免疫细胞会产生抑制自身的蛋白小分子。

肿瘤细胞利用这种“挡箭牌”，抑制免疫细胞，从人体免疫系统中逃脱存活下来。免疫检查点抑制剂类药物，可解除这种“挡箭牌”，让免疫细胞重新激活工作，消灭癌细胞。细胞免疫疗法：把患者体内免疫细胞拿到体外进行改造，改造后的免疫细胞“部队”具有对癌细胞更加强大先进的“武器”，可以更好地消灭癌细胞。

研究CTLA-4的美国人詹姆斯·艾莉森和研究PD-1的日本人本庶佑获得年诺贝尔生理学/医学奖（图1），这不仅是对他们研究成绩的肯定，更充分证明了肿瘤免疫治疗的前景和价值。

图1.年诺贝尔生理学或医学奖得主：美国免疫学家詹姆斯·艾利森（JamesPAlison）和日本免疫学家本庶佑（TasukuHonjo）

NK细胞的功能活动取决于NK细胞表面活性化受体和抑制性受体刺激信号的强弱对比，当活性化信号强于抑制性信号时，NK细胞就活性化，反之就处于抑制状态。

每个NK细胞表面至少发现有一个抑制性受体，这些抑制性受体主要包括Killer-Ig-LikeReceptors(KIRs)和CD94-NKG2A异聚体，它们分别认识细胞表面的组织相容性抗原HLA-Ⅰ和HLA-E，可以保护正常细胞不受NK细胞的伤害。

而癌细胞、病毒感染细胞的组织相容性抗原MHC-Ⅰ表达减弱或消失，此时，活性化受体发出活化信号强于抑制性受体发出的抑制信号，促使NK细胞发挥细胞毒性作用，对抗癌细胞和病毒感染细胞。

NK细胞识别正常细胞和癌细胞

NK细胞对抗癌细胞的方式包括：①激活释放细胞受体；②通过释放穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体直接杀死癌细胞；③分泌细胞因子和趋化因子，调节先天性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞；④与肿瘤细胞表面的抗体相结合，发挥细胞毒性作用杀死靶细胞。

日本研究人员Imai等[1]对名日本居民随访11年发现，NK细胞活性低的人群比中或高人群患癌风险明显增高（图3）。DewanMZ等的研究也表明，乳腺癌病人的NK细胞活性明显低于健康人，有转移的乳腺癌病人NK细胞活性进一步降低。

此外，胃癌、大肠癌和肾癌等的临床病理研究表明，癌组织中NK细胞浸润的多寡与病人预后有关，NK细胞浸润越多预后越好。

因此，NK细胞在癌症的发生和进展中发挥着重要作用，通过回输NK细胞增强人体内的NK细胞数量和活性，可以更好地预防和治疗肿瘤。

在日本，回输NK细胞用于抗衰保健和治疗肿瘤已经十分普遍。

图3.NK细胞活性低的人群比中或高人群患癌风险明显增高

基于NK细胞的肿瘤免疫作用，特别是不受组织相容性抗原和肿瘤抗原限制直接杀伤癌细胞的特性，因此可以使用NK细胞治疗肿瘤。

而由于外周血中NK细胞数量少，肿瘤病人NK细胞活性降低，因此需要在体外扩增和活性化NK细胞。

通过采集患者外周血，从中分离单个核细胞，选择性培养NK细胞，进行体外扩增和活性化，培养时间为2~3周，经过流式细胞检测和杀伤实验确定有效性，细菌、真菌、支原体和内毒素检测确定安全性后给患者输注。

体外扩增和活性化NK细胞流程

目前，NK细胞疗法已经广泛应用于各种血液肿瘤和实体肿瘤的临床治疗研究，包括急性髓细胞性白血病、多发性骨髓瘤、B细胞非霍奇金淋巴瘤、神经母细胞瘤、肾癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌等，并且在这些研究中取得了很好的治疗效果。

NK细胞疗法应用于血液肿瘤和实体肿瘤的临床治疗研究

NK细胞作为固有免疫中重要的效应细胞，具有强大的抗肿瘤作用。

虽然NK细胞在抗肿瘤的研究和治疗中还存在着很多问题和挑战，但随着肿瘤免疫研究的进展，未来NK细胞将会在预防和抗击肿瘤中发挥更加重要的作用。