编者按
淋巴瘤是我国常见的恶性肿瘤之一，为提升临床医生的诊断思维与治疗理念，给淋巴瘤患者带来更合理的精准化治疗方案，帮助患者实现更好的生存，由中国抗癌协会(CACA)与大医编医学媒体联合主办，百济神州赞助的“淋例尽致?淋巴瘤直播间”栏目于8月11日线上开展。本次会议由医院的黄慧强医院的李文瑜教授担任主席，邀请到医院、中山大学肿瘤防治中心、医院和浙江大学医院等的多位专家进行病例分享，并就患者治疗方案预后情况进行讨论。
黄慧强教授
主任医师、医学博士、博士生导师
中山大学肿瘤防治中心大内科副主任
中国老年健康协会淋巴瘤专业委员会主委
CSCO中国抗淋巴瘤联盟副主席
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会主委
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
中国老年保健协会主委
广东省抗癌协会血液肿瘤专业委员会主委
广东省抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
李文瑜教授
主任医师、硕士生导师、医学博士
医院肿瘤中心-淋巴瘤科-行*主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主委
美国血液协会会员
CACA青年委员会委员
PD-1抗体在淋巴瘤的治疗进展
医院的武莉丽教授介绍了年EHA/ASCO会议关于PD-1抗体在淋巴瘤的治疗进展。PD-1单抗单药或联合化疗或靶向药治疗R/RcHL都具有显著疗效，对于复发或纳武利尤单抗单药治疗无反应的R/RcHL患者，PD-1单抗联合化疗或靶向治疗有效安全。联合治疗在预后不佳的人群中可作为异体造血干细胞移植之前的“过渡疗法”。替雷利珠单抗在R/RPTCL患者中显示出抗肿瘤活性，总体ORR20.5%，中位DOR为8.2个月，中位TTR为2.9个月，耐受性良好。PD-1单抗联合表观遗传学疗法在重度治疗的PTCL和CTCL患者中具有高度活性且安全。替雷利珠单抗治疗R/R结外NK/T细胞淋巴瘤ORR31.8%，CR为18.2%，中位PFS2.7个月显示出初步疗效，且耐受性良好。含PD-1单抗的方案对R/RGZL患者可能有效，含纳武利尤单抗治疗后ORR达%，CR57%，PR43%，1年OS率和PFS率分别为80%和55%。
专家点评
医院李志铭教授：
维布妥昔单抗和PD-1单抗序贯使用好还是联合使用好？武莉丽教授：PD-1单抗临床试验表明CR率和PFS率优于CD30单抗，但是研究较少，仍有待研究，CD30单抗毒副作用可能还是略低于PD-1单抗，患者身体可以接受的情况下（年轻），有高危因素的2药联合可能对患者更有利。
医院夏忠军教授：
PD-1单抗如何与现有已知的药物联合组合以发挥更好疗效？尤其是外周T细胞淋巴瘤。武莉丽教授：外周T细胞淋巴瘤具体细分为30余种分型，还是要看具体亚型，明确通路，才能更准确地用药，PD-1单抗联合西达本胺可能会有更好的疗效。
向死而生：当HLH遇上PD-1单抗
来自中山大学肿瘤防治中心的高岩教授分享了一例HLH。该患者实验室检查三系下降。骨髓流式：部分细胞为恶性NK/T细胞；骨髓病理活检：CD56（少量+），EBERs（+）；左颈部淋巴结活检病理：CD56（散在+），EBERs（+）。考虑为外周T细胞淋巴瘤。左颈部淋巴结符合EBV+淋巴组织增生性疾病，NK/T细胞淋巴瘤可能性大。诊断为EBV+淋巴组织增生性疾病（倾向NK/T细胞淋巴瘤）IVb期，PINK-E=4分，嗜血细胞综合征，持续发热，三系下降等。Pegaspargase+EPOCH*1，治疗非常有效，脾脏明显缩小，骨代谢降低，但发热未控制，EBV-DNA下降不明显，P-Gemox*2EBV-DNA无明显改变，Chidamide*8月，口服7天后发热消失，EBV-DNA稳定下降。ASCT：ASCTBM阴性，NGS：DDX3X突变，EBV-DNA3.35*。ASCT后骨髓重建良好，沙利度胺维持治疗，仍间断发热，EBV-DNA1.12*。后反复发热，全身皮肤及巩膜黄染，肝脾肿大，双下肢可见散在出血点，胆红素明显上升，血小板下降。肺部穿刺活检：结外NK/T细胞淋巴瘤累及肺，PD-1(-)，PD-L1(90%+)。HLH94方案，效果不好，黄疸加重，各项指标恶化。PD-1单抗治疗，EBV-DNA1.7*降低至0（第4个月），8周后CR，实验室检查及骨髓功能逐渐恢复。
专家点评
医院姜义荣教授：
西达本胺的使用的剂量是多少？胃肠道反应较重如何控制？高岩教授：30mg/周*2次，患者也出现了毒副反应，后期减量至20mg。姜义荣教授：病人缓解后，PD-1单抗是否要维持？高岩教授：不同研究结论不同，暂无确切答案，根据经验大概1年以上。
浙江大学医院张瑾教授：
患者嗜血细胞综合征是EBV-DNA本身的原因还是肿瘤导致的？高岩教授：嗜血细胞综合征会导致细胞因子风暴，免疫系统混乱，研究表明，PD-1单抗可清除血浆及细胞内的EBV病毒，PD-1单抗可使CD8的功能恢复。该患者是有肿瘤复发，和肿瘤相关，不是单纯EBV-DNA导致的。
一例晚期NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的治疗
医院的郭汉国教授分享了一例晚期NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的病例，该病例行腹股沟淋巴结穿刺，病理示：NK/T细胞淋巴瘤，TIA-1、GranzymeB、CD3（+），EBER（+）。双侧颈部、腹股沟均可触及肿大淋巴结，大小约1.5cm。病理会诊结果：镜下∶淋巴结穿刺组织，滤泡结构破坏，可见肿瘤细胞浸润，瘤细胞中等大小，可见淡染或透亮胞浆，核卵圆形或不规则形，核仁不明显；周边脂肪组织可见肿瘤浸润。EBV原位杂交：肿瘤细胞EBERs（＋＋＋）。免疫组化结果：CD56（+++）；TIA1（+++）；GrB（+++）；Perforin（+/-）；TCRBF1(++)；CD3（+++）；Ki-67(60%+)。诊断：非霍奇金淋巴瘤，NK/T细胞淋巴瘤，鼻型。影像学检查结果：患者颈部、腋窝、腹膜后都有多发肿大的淋巴结。这位病人的诊断比较明确：1.发热；2.脾大；3.三系减低；4.FIB减低；5.铁蛋白升高；6.骨髓可见吞噬现象。诊断为嗜血细胞综合征。基础疾病是一个NK/T细胞淋巴瘤ⅢS期。予PD-1抑制剂+培门冬酶（（培门冬酶IU分3部位注射）iu肌肉注射qdd1）+GEMOX（吉西他滨针（健择）（进）mg接瓶-20qdd1，8；奥沙利铂针（乐沙定）（合）mg接瓶-20qdd1）治疗，1周期治疗后患者体温恢复正常，血象较前回升，转氨酶恢复正常。四个周期后全身浅表淋巴结缩小，评价为CR。病人现已予5周期PD-1抑制剂+P-Gemox方案治疗，患者一般状态佳，恢复正常工作，EBV-DNA已持续阴性。
专家点评
中山大学肿瘤防治中心黄河教授：
目前有一定理论支持PD-1在嗜血综合症的使用实例，未来究竟有没有预示PD-1疗效非常好的指标呢？比如NK/T，需要哪些指标可以指导我们用PD-1有可能利大于弊。李文瑜教授：对于NK/T细胞淋巴瘤，我们认为放疗，培门冬酶，还有PD-1都是治疗上的里程碑。尤其对于晚期NK/T细胞淋巴瘤，PD-1是非常有效的，以我们自己的经验来说大部分病人是有效的。黄慧强教授：任何一个药物都不可能对所有病人有效，但总体来讲，NK/T细胞淋巴瘤大部分病人PD-L1都有表达，所以临床上获益概率比较高。
汕头大医院陶红芳教授：
对晚期NK/T细胞淋巴瘤病人，自体造血干细胞移植的价值还在不在？用PD-1能够维持治疗的话，是否需要自体干细胞移植？怎样来平衡PD-1治疗跟自体干细胞移植或者早期异基因造血干细胞移植？李文瑜教授：若病人晚期效果不好，我们还是做造血干细胞移植，做完之后我们再用PD-1维持一段时间。我们晚期的病人也做过异基因移植，但是NK/T淋巴瘤病人排异反应特别特别大，病人的生活质量不好，OS也并不是特别长。黄慧强教授：我们目前大部分的NK/T病人都是在非嗜血状态下移植字体进行自体造血干细胞移植，晚期病人，或者是第一次复发，第二次复发，常规化疗达到了接近CR或CR的时候，来做自体造血干细胞移植，目前这样的病例大概二十多例，疗效是明显的。
分子靶向治疗时代下复发难治PCNSL诊疗进展
医院的余海峰教授分享了分子靶向治疗时代下复发难治PCNSL诊疗进展，该病例为原发性中枢神经系统弥漫大B淋巴瘤，行6周期R-MA方案化疗+6周期A-rac鞘内注射治疗。4周期后疗效评价CR。后出现左眼视物模糊。头颅MR提示：左侧枕叶异常强化病灶，结合病史考虑恶淋。行MTX+伊布替尼化疗∶MTX4.7gdQ2W*7次，伊布替尼mgQD。疗效评价CR。患者逐渐出现行走障碍伴记忆力、认知功能下降。脑增强MR示两侧叶及胖胝体膝部淋巴瘤，考虑疾病复发。予四线化疗2次：VP-mgd1-3，PRD55mgd1。PD-mgd2·疗效评价FD。神经精神症状进一步加重。，行4周期PD-mgdW。来那度胺25mgd1-21Q4W。化疗一次目前一般情况良好。生活自理，认知、意识等均完全正常。治疗情况总结：初治替莫唑胺没有太大用，复发后用RMA方案加鞘注维持了一年，然后用伊布替尼加MTX达到了CR进行采干，然后进行移植，移植之后再次复发。短时间内再次复发，用了PD-1加IAE方案效果不佳，然后加上用PD-1加来那度胺，到目前为止已经用了五个周期。基本上达到了非常好的状态。
专家点评
广州医院柳子川教授：
之前对于中枢淋巴瘤我一直不把PD-1做首选，而且这个病人MYD88，我会首选伊布替尼或者BTK抑制剂泽布替尼都是可以使用的。我还真没有想到PD-1在中枢淋巴瘤居然获益比较明显，医院团队组也对中枢淋巴瘤做了放疗的要求，放疗是尽快提前或者是尽早介入会比较好一点。
医院吴裕丹教授：
对于徐教授的病例，作为原发中枢他们是非常成功的。因为原发中枢的弥漫大B其实比较难治，很多方案维持的时间不长，一年多就复发了，他们随后给了化疗，用了伊布替尼，维持也不长五个月以后又复发了，这个病人又给了PD-1加来那度胺，也获得了一个很不错的效果。
医院许昕教授：
余老师这个病例，就在这么多线治疗，包括移植后都在进展，然后用了PD-1加来那度胺这个方案，效果挺好的，不知道这样的两个免疫药物的联用，除了在您这个病例以外，对各种类型的淋巴瘤，难治的、复发的淋巴瘤在文献上获益的支持情况如何，或者您的经验上能不能给我们介绍。余海峰教授：这是病例是我用PD-1的第一个病人，也是没有选择了我们才用的，PD-1在中枢里面的文献比较少，样本很小只有几例患者，其中一部分病人取得了比较好的效果。
小结
PD-1单药或联合用药治疗R/RcHL、R/RPTCL和R/RNK/T疗效良好，PD-L1在DLBCL高表达，PD-1单抗联合靶向药或联合RCHOP在DLBCL均有探索，PD-1单抗联合CD20抗体、BTK抑制剂、PI3K抑制剂等在FL、CLL等B-NHL也在探索。
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