当地时间9月19～21日，年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会盛大召开。中国民族制药企业恒瑞医药一项题为“卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗复发或难治性成熟T和NK细胞肿瘤的开放、单臂、单中心、II期临床研究”作为口头报告展示。恒瑞血液肿瘤最新研究进展在国际顶级学术舞台上发出强势的“中国原研之声”。
为此，CCMTV临床频道医院谢彦教授对该研究进行解读，并特邀宋玉琴教授对卡瑞利珠单抗在血液肿瘤领域的应用价值和前景进行探讨。
谢彦教授：
中国最常见的NK/T细胞淋巴瘤亚型为结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL，NOS）。其他常见类型包括间变性大细胞淋巴瘤（ALCL，ALK+/-）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）等。复发/难治性外周T细胞淋巴瘤的结局不佳，此类患者尚无标准治疗。据报道，PD-1抗体对R/RPTCL有一定效果，PD-1抗体与抗血管生成药物联合应用可能使该作用进一步增强。因此，医院设计了一项临床试验来评价卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗此类患者中的有效性和安全性。该研究是一项单臂、单中心II期研究。研究采用Simon二阶段设计方法。第一阶段计划入组13例患者。如果这些患者的ORR超过15%，则研究进入第二阶段。主要入选标准包括：年龄超过18岁、ECOG2、病理证实为ALCL、PTCLNOS、ENKTL或AITL。所有患者均应为既往治疗难治或在获得完全缓解后复发。随后，入组本临床试验的患者在第1天和第15天接受卡瑞利珠单抗mg静脉给药，并在第1天至第28天口服阿帕替尼mg，28天为一周期。截至年5月1日，共入组15例患者，包括4例PTCLNOS患者、4例AITL患者、2例ALKALCL患者和5例ENKTL患者。患者的年龄范围为22～66岁，中位年龄56岁。11例患者可进行疗效评估。其中，1例患者达到完全缓解，3例患者实现部分缓解。2例ALK(-)ALCL患者均对该治疗有反应，1例CR和1例PR。并且能评价疗效的3例NK/T细胞淋巴瘤患者中有2例获得部分缓解。3例AITL患者病情稳定，其中2例维持病情稳定超过5个月。在安全性方面，大多数不良事件为1-2级，未观察到4级或以上不良反应。3级不良反应包括皮疹、血小板减少症、中性粒细胞减少症和高血压。因此，鉴于研究中实现客观缓解率ORR为36.4%，中位PFS约为5.47个月（0.97-7.37月），初步数据表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的联合治疗方案或是R/RPTCL患者的可选方案，值得进一步研究探索。ESMO
宋玉琴教授：
研究背景
卡瑞利珠单抗最早获得的第一个适应症就是复发/难治性霍奇金淋巴瘤，因此在当时就准备开始做PD-1在外周T细胞淋巴瘤中的应用研究。对于PD-1与其他药物的联合使用经过了一系列的探索过程，最终纳入15例复发/难治的患者中，11例是可以评估疗效的，最令人欣慰的是PFS达到了5.47个月，也是因此能够在ESMO作口头报告，这说明我们的工作是得到了认可的。
研究意义
因为外周T细胞淋巴瘤患者尤其是复发/难治性患者的预后是比较差的，国内外的治疗药物主要有三类：一是HDAC抑制剂，国内获批的主要是西达本胺；二是普乐曲沙，这是一个多靶点的抗叶酸药物，在欧美已经上市时间比较长，我们国家刚刚获批，但其是一种化疗药物；三是CD30抗体耦联药物维布妥昔单抗。毕竟复发/难治性外周T/NK细胞淋巴瘤占非霍奇淋巴瘤复发/难治性患者中的1/3甚至更多，因此需求量还是很大的。卡瑞利珠单抗或许会是该类患者可以尝试的新的治疗方案。
更多探索
最早PD-1抗体问世的时候，其实我们是特别希望能推进其临床应用的。但是关于PD-1有两种声音，一方面主要是来自于中国大陆和香港的声音，认为对于NK/T细胞淋巴瘤其有效率是比较高的；但是对于外周T细胞淋巴瘤其他的类型来说，PD-1抗体的数据主要是来自于国外，欧美的数据来看有效率约33%，并且有33%患者会有超进展。另一方面让人比较不解的是PFS时间较短，只有1.9-2.9个月。因此我们一直在做一些探索，PD-1单抗可能更需要一些其他药物进行组合，联合用药，比如联合抗血管生成药物阿帕替尼，延长了缓解持续的时间。现在PD-1抗体在我国确实是一个蓬勃发展的过程，不断有药物上市，卡瑞利珠单抗得到的第一个适应症是复发/难治性经典霍奇金淋巴瘤，已经获批使用了。其实该药物在其他的各种实体瘤里都有所探索，比如肺癌、肝癌等，也得到了很好的临床实验数据，有了更多的适应症。另外一方面就是联合用药，找到与其合作最好的药物，达到作用机制互补，而且副作用上无叠加，这样患者能从中获得最大的获益。所以如何去探索找到其最好的搭档是非常重要的。另外也需要找到更合适的人群，比如在淋巴瘤中，对于霍奇金淋巴瘤有效率很高，如何找到一些生物标记物预测患者的应答率也是未来值得探索的。当然最后也希望能够减低毒性，减低不良反应，尤其是这些药物通常需要长期使用，所以能保证患者的安全性也是非常重要的。
领域期望
淋巴瘤并不是一个发病率很高的疾病，但是开展的临床实验很多，新药研发成功率也很高。可能是由于淋巴瘤的靶点更多样，肿瘤微环境等各有不同，所以可以进行很多的探索。目前淋巴瘤领域的，我们比较感兴趣的还有双抗、CAR-T、ADC耦合单抗等相关治疗手段，还有一些小分子靶向药物等等，希望会有更多的研究和更好的数据支持，才能在临床上有更多的获益。近年来国家大力支持民族企业，高度重视医药创新和新药研发，在与民族企业恒瑞医药的合作过程中，我被团队的敬业精神所感动，让我改变了对民族企业的观念。团队的每一位都在充满激情推进研究的进行，让我对民族企业充满了信心。正是如此，民族医药企业迎来崛起之势，恒瑞作为中国创新制药公司在国际上有越来越多的“中国原研之声“。ESMO
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