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作者：TMZHI
导读：胰腺癌对化疗、靶向疗法和免疫疗法具有明显的抵抗性，这要归因于肿瘤内异质性、纤维高度增生和免疫抑制性肿瘤微环境，肿瘤微环境中致密的结缔组织和免疫抑制细胞群，极大的限制了T细胞抗肿瘤免疫反应。而脯氨酰异构酶Pin1在成纤维细胞中显著高表达，可能在肿瘤微环境的形成中扮演重要作用。
近日，《natureCommunications》医院刘勇教授团队、李志辉教授团队、文天夫教授团队及郑晓峰团队合作完成的研究“PancreatictumoreradicationviaselectivePin1inhibitionincancer-associatedfibroblastsandTlymphocytesengagement”，解释了如何靶向Pin1选择性抑制胰腺癌相关成纤维细胞根治胰腺癌。
Doi:10./s---7
研究背景
01
癌症免疫疗法包括免疫检查点抑制、过继细胞疗法、癌症疫苗学和双特异性T细胞接合剂等方法，已显示出治愈癌症的潜力，但是只有一小部分患者对这些免疫疗法敏感，这主要归因于免疫抑制性肿瘤微环境。而在肿瘤微环境中，成纤维细胞（CAFs）是实体瘤中TME的重要组成部分，并通过多种机制将TME的免疫生态系统塑造成一个耐受和免疫抑制的环境。脯氨酰异构酶Pin1在癌细胞和CAF中高度表达，一些抑制Pin1的小分子化合物已被用于研究Pin1在肿瘤发生中的作用。然而，这些化合物在体内应用时，只有一小部分注射量可分布到肿瘤中。
药物递送系统（DMS）
02
研究人员通过PEG5K-胆固醇(PEG5K-Cho)、BarcodeX-Cho和Pin1抑制剂AG的自组装制备DMS装置，再通过偶联抗CAF抗体，以确保Pin抑制剂可精确输送至CAF细胞，并配备DNA胶束以确定可追踪进入肿瘤细胞的每个纳米颗粒，增强Pin抑制剂在CAF细胞中的分布（图1）。
图1.将PIN抑制剂选择性递送至CAF的药物递送系统制备
抗体功能化
03
为增强DMS的靶向性及有效性，研究人员构建了结合CAF靶向抗体的DMS系统，并为了引导免疫细胞对抗肿瘤，研究人员将筛选出的DNA适配体与具有高特异性和选择性结合的CD8+T淋巴细胞antiCAFs-DMS进行杂交，以获得双特异性抗CAF-DMS-AptT。
研究发现，抗体修饰的DMS在体外可实现的CAF中的特异性的Pin1抑制，在3D和2D模型中通过双特异性antiCAFs-DMS-AptT与癌细胞和T细胞进行结合，且antiCAFs-DMS和antiCAFs-DMS-AptT都可以比DMS更有效地积累到肿瘤上，具有良好的生物分布效果，与DMS相比，抗体修饰将其肿瘤积累提高了约两倍。
图3.不同治疗组的治疗效果。a:给药示意图；b，c:各组小鼠肿瘤荧光信号及量化结果；d:生存分析结果。
良好的治疗效果
04
研究人员还建立了原位胰腺癌模型以评估抗CAFs-DMS-AptT治疗是否能根除胰腺中的癌细胞，结果表明，经过四轮治疗，antiCAFs-DMS-AptT组的小鼠几乎没有来自癌细胞的生物发光信号，并显着延长了小鼠的存活时间，在为期80天的研究中，存活率为%（上图3）。
研究人员通过构建Pin抑制剂的药物递送系统，并对其进行抗体化，偶联免疫细胞，达到选择性抑制胰腺癌肿瘤微环境中的成纤维细胞，并增强肿瘤免疫，开发了一条独到的肿瘤免疫靶向治疗策略，或许有望克服胰腺癌“基质致密”这一问题。
参考资料：
