白癜风患者能否服用复方斑蝥酊 https://m-mip.39.net/czk/mipso_4326443.html最好的白癜风医院 http://www.txbyjgh.com/m/T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）是儿童难治复发（R/R）淋巴瘤中的常见类型，也是临床上一大难啃的“骨头”。近年来随着分层治疗理念的深入、联合治疗方案的应用，R/RT-LBL的治疗疗效得到了明显提升。
在近期召开的“高博医学论坛·中国免疫及靶向治疗高峰论坛暨第四届淋巴瘤骨髓瘤国际高峰论坛”上，高博医学（血液病）北京研究医院刘英主任分享了一例儿童R/RT-LBL病例，并系统回顾领域内经典研究，以实践结合循证，诠释了分层联合治疗策略带来的临床获益。
病例分享
●原发难治T-LBL，一线化疗期间疾病进展
患儿为5岁男孩，年12月以双颈部淋巴结进行性肿大起病，全身广泛受累。年1月在外院确诊为T-LBL（Ⅲ期，CNS1，中危组），治疗经过如下（图1）。
图1患儿外院治疗经过
自一线巩固化疗起，患儿疾病持续进展，原发难治，于9月医院。
转入后经全面评估，修正诊断为T-LBL/急性T淋巴细胞白血病（T-ALL）（Ⅳ期，CNS1），各项评估结果如下（图2）。
图2入院后各项检测结果
●供者CD7CAR-T桥接allo-HSCT，获持续CR
患儿入院检查期间，继续接受BlockB化疗，并于d8增加了1剂柔红霉素，d28评估达部分缓解（PR）。至此，医学团队考虑，该患儿在一线化疗中即出现肿瘤进展，二线诱导化疗仅达PR，提示其对化疗高度耐药，继续化疗无缓解可能，难以达到造血干细胞移植（HSCT）条件，故决定先行嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）桥接治疗。
靶点选择方面，鉴于患儿初诊时和进展后再次评估，肿瘤细胞均高表达CD7，CD7是合适的靶点。患儿目前残余肿瘤负荷仍较高，自体来源CAR-T中可能混合肿瘤细胞；且经连续强烈化疗后，患儿外周血T细胞数量和质量有限，培养成功率低，制备污染和制备失败风险均较高。
而患儿正好有一位人类白细胞抗原（HLA）全相合同胞供者，因此，供者来源CAR-T是更为理想的选择。
HLA全相合供者CAR-T能够不受HLA限制，回输后可直接识别表达CD7的肿瘤细胞和正常淋巴细胞，快速活化扩增、快速植入，发挥细胞毒T细胞的杀伤功能，可理解为自带清淋功能。
但同时，CD7为组织特异性肿瘤相关性抗原，CD7CAR-T杀伤恶性T细胞时可能误杀正常T细胞，导致T细胞免疫功能缺陷，增加严重感染风险；另一方面，供者嵌合状态也增加了移植物抗宿主病（GVHD）发生风险，这些风险都需要在临床实践中注意。
鉴于患儿携带STAT5B基因变异，减积化疗中可联合JAK抑制剂靶向治疗，非特异性靶点BCL-2抑制剂也在临床研究中显示了增效价值。
经CAG化疗联合芦可替尼+维奈克拉减积治疗（5天）和环磷酰胺+氟达拉滨清淋预处理（2天），为疾病稳定（SD）状态，之后回输HLA全相合同胞供者CD7CAR-T。
回输后d11，患者外周血和骨髓均检测不到CD7+T淋巴细胞、且达80%以上供者嵌合，为了防止出现GVHD，在完全缓解（CR）后需尽快桥接异基因HSCT（allo-HSCT），一般在回输后0天内。故d19开始HSCT预处理，之后顺利完成HLA全相合同胞供者allo-HSCT，持续CR已8月余。
●优化二线化疗、联合靶向治疗，奠定成功关键
回顾患儿自疾病进展至CAR-T回输的12周内，先后使用了HR-1、BlockA、BlockB、CAG+靶向药物、环磷酰胺+氟达拉滨化疗，严重粒细胞缺乏持续6周，给后续CAR-T和HSCT带来了极大感染风险。
对于高肿瘤负荷患者，CAR-T治疗前若不予足够强度化疗，CAR-T治疗期间容易合并严重CRS反应；若伴有大瘤灶存在，瘤灶对CAR-T细胞的反应比骨髓慢，而随着CAR-T细胞在体内扩增时间延长，感染加重、GVHD发生，患者不得不在瘤灶没达CR时强行移植，不仅增加移植风险而且影响长期无病生存。
尽管此患者在CAR-T前的化疗中如履薄冰，但终究将肿瘤负荷降到相对安全的程度，使得CAR-T回输后骨髓快速缓解并顺利桥接allo-HSCT。
由此总结，对于R/RT-LBL患者，尤其是高肿瘤负荷者，优化二线化疗方案并联合靶向药物治疗是CAR-T和HSCT成功的关键。
儿童R/RLBL分层治疗策略解读
●几大国际方案中危组疗效相当，长期EFS率60%~70%
对于儿童R/RLBL，基于复发部位和复发时间的危险度分组进行分层化疗是目前国内外公认的标准策略。具体方案的探索上，国际上几大权威的儿童血液系统肿瘤诊治协作组开展的一系列经典临床试验提供了高级别循证证据。
英国UKALLR研究入组了例儿童复发ALL，80%以上为中危组，其中急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）例、T-ALL24例。结果显示，米托蒽醌组疗效显著优于去甲柔红组，年无进展生存（PFS）率和总生存（OS）率均大幅提高（64.6%vs5.9%，69.0%vs45.2%）。
美国儿童肿瘤协作组（COG）AALL04研究入组例儿童中危组复发B-ALL，包括晚期骨髓复发和极早期中枢复发。个周期诱导化疗后，有HLA全相合亲缘供者行HSCT，否则继续完成诱导后治疗。年无事件生存（EFS）率和OS率分别为6.6%和72.9%。
德国ALL-REZBFM研究入组例儿童中危组复发ALL，诱导化疗结束MRD≥10^-者8年EFS率和OS率分别为64%和68%，MRD^-者分别为70%和7%。
UKALLR和ALL-REZBFM的合并分析中，共纳入16例儿童高危组复发B-ALL和例T-ALL，10年EFS率分别为22.6%和26.2%，10年OS率分别为2.6%和28.2%；移植后高危复发B-ALL的10年无病生存（DFS）率和OS率分别为42.1%和56.8%，T-ALL分别为51.6%和55.4%。
可以看到，上述几种国际方案对儿童中危组复发ALL的疗效相当，长期EFS率在60%~70%这一水平，但高危组仅在50%左右。
●新型靶向药物加入二线治疗，儿童R/RT-LBL疗效迎来突破
各类靶向药物的问世，为儿童R/RT-LBL/ALL二线治疗方案的优化带来了希望。T-ALL现有治疗靶点包括：IL-7-JAK-STAT、PIK-AKT-mTOR、RAS-MAPK、NOTCH信号通路、细胞周期调节、CAR-T靶点CD5/CD7或单抗靶点CD8等特异性靶点；抑制BCL-2、蛋白酶体和DNA合成的非特异性靶点。其中CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、BCL-2抑制剂、CD5CAR-T、CD8单抗、蛋白酶体抑制剂均已有相应的临床研究数据支持。
英国UKALLR系列研究中，硼替佐米联合VDLM诱导化疗将儿童R/RALL的CR2提高至80%。美国COGAALL07P1研究中，硼替佐米联合VDLP诱导化疗将儿童R/RT-ALL的CR2提高至68%。
医院儿童淋巴瘤科在张永红教授带领下，基于国际标准方案，结合团队临床经验，针对儿童R/RT-LBL建立了全程的分层联合治疗体系，在实践中显示了良好获益，使更多患儿获得了高质量深度缓解。前文分享的难治T-LBL/ALL病例也正是在这一体系理念指导下进行的成功实践，希望能为同道带去一定的启发和帮助。
专家点评：
张永红教授：儿童T淋巴母细胞淋巴瘤为儿童时期第二常见的淋巴瘤类型，也是目前临床疗效最差的儿童淋巴瘤类型之一。复发难治的T淋母更是极具挑战性，如何更深入地认识T淋母淋巴瘤的生物学特征，找到更有效的治疗方式是我们目前的主要研究方向。
UKALLR系列研究中硼替佐米联合化疗可以明显提升疗效，给了我们很多启示：通过分子检测找到肿瘤发生发展和逃逸的路径，了解真正的预后因素，从而进行分子分层指导下的个体化的靶向治疗，从而获得更好的疗效。
此外，CAR-T治疗也给难治复发病人带来再次缓解的希望，虽然有成功的案例，但是T细胞CAR-T较B细胞CAR-T有更多需要解决的难点和问题。我们相信科学的力量无穷，只要有了方向，经过努力，一定会达到目标。
科学的进步让我们对淋巴瘤有了更多的认识，也从免疫靶向治疗中获益。相信不久的将来会有更多突破性进展，“战胜淋巴瘤，我们一起努力”！
专家介绍
张永红
高博医学（血液病）北京研究医院
主任医师，教授。高博医学（血液病）北京研究医院医疗院长血液三科（儿童淋巴瘤）主任，儿童淋巴瘤学科带头人、儿童血液病学科带头人。原首都医科医院淋巴瘤科主任。
从事儿童血液肿瘤临床工作9年，年牵医院淋巴瘤专业，年牵头成立全国儿童淋巴瘤协作组并担任组长。率先在国内应用国际接轨的分层化疗方案，使儿童淋巴瘤治愈率总体提升至80-90%。担任多项省市级以上科研课题，在Blood及BloodAdvance等国内外专业杂志发表相关论文90余篇。-4多次在美国St.Jude儿童肿瘤研究院、香港中医院儿童肿瘤中心做访问学者。
社会兼职：全国儿童淋巴瘤协作组（CNCL）的组长，《中国小儿血液与肿瘤》杂志副主编，CSCO抗淋巴瘤联盟儿科学组副组长，中国生物工程学会儿童肿瘤专委会副主委，中国女医师协会靶向治疗专委会常委，抗癌协会转化医学委员会委员，医院协会生物治疗专委会委员，多家杂志的编委。
刘英
高博医学（血液病）北京研究医院
副主任医师，医学博士。高博医学（血液病）研究中心儿童淋巴瘤专家、儿童血液病专家，高博医学（血液病）北京研究医院儿童淋巴瘤科科研主任。医院儿童血液肿瘤科20余年。
社会兼职：医院学会儿童肿瘤专业委员会委员；《中国小儿血液与肿瘤杂志》编委；中国女医师协会靶向专委会会员。
主持及参与的临床研究：①不同B细胞靶点CAR-T序贯治疗儿童和青少年难治复发B细胞淋巴瘤的II期临床实验；②CD7CAR-T治疗儿童青少年难治复发T细胞淋巴瘤I期临床试验；③双靶点CAR-T治疗儿童及青少年难治复发B细胞淋巴瘤I期临床试验。
其他研究课题：国家杰出青年科学基金资助项目（）：脐血造血干/祖细胞体外扩增的研究；北京市自然科学基金资助项目（）：神经母细胞瘤相关的肿瘤抗原及其编码基因的筛选与分析抗B细胞肿瘤和调节免疫网络的抗原肽研究；国家十一五科技支撑计划课题：儿童白血病诊断、规范性治疗及预后评估研究；年首都卫生发展研究专项：儿童急性淋巴细胞白血病基因学分型的临床转化应用研究；以第一作者发表核心期刊论文20余篇，SCI论文篇。
编辑
赵薇
审核
刘英、张永红
