诺诚健华百济获新适应证,国内BTK抑制 [复制链接]

界面新闻记者

陈杨

界面新闻编辑

谢欣

近日，国产BTK抑制剂进展颇多。

5月7日，百济神州发布公告宣布，其BTK抑制剂（布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂）泽布替尼（Zanubrutinib）在国内新增两项适应证，分别为新诊断的成人慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、新诊断成人华氏巨球蛋白血症（WM）。

此前，泽布替尼分别于年6月、年6月或国家药监局（NMPA）附条件批准用于治疗既往至少接受过一种治疗的CLL/SLL、WM成人患者。也就是说，本次泽布替尼在CLL/SLL和WM上由二线治疗推进至一线治疗。另外，年4月底，前述两个附条件获批适应证转为常规批准。

4月20日，诺诚健华的奥布替尼获批用于治疗复发/难治性边缘区淋巴瘤（r/rMZL），成为国内首个获批该适应证的BTK抑制剂。据公司披露的数据，奥布替尼在该适应证的临床试验中，经独立审查委员会（IRC）评估的ORR（客观缓解率）为58.9%，达到主要终点，DOR（持续缓解时间）为34.3个月，预计12个月PFS（无进展生存期）和OS（总缓解率）分别为82.8%和91%。

实际上，年以来，国内外BTK抑制剂市场进展频频。

除前述两款国产产品的进展以外，礼来的Pirtobrutinib获美国食药监局（FDA）加速批准，成为首个获批的第三代BTK抑制剂；阿斯利康的阿卡替尼（acalabrutinib）获NMPA批准，也打破了国内“三足鼎立”的局面。

BTK是一种非受体酪氨酸激酶。B细胞癌变后，BTK蛋白会变得异常活跃，其信号传导通路的激活会发出启动B细胞恶性肿瘤细胞生长的信号，并在后者的生长、迁移过程中发挥重要作用。BTK抑制剂则是通过与BTK特异性结合，阻止其激活，从而阻断信号传导并诱导细胞凋亡，达到控制B细胞肿瘤发展的作用。

年1月，礼来的Pirtobrutinib在美国获批，适用于三线及以上复发或难治性套细胞淋巴瘤（r/rMCL）成人患者。此前，世界范围内共有5款BTK抑制剂获批，分别伊布替尼（Ibrutinib，强生/艾伯维）、阿卡替尼、泽布替尼、替拉鲁替尼（Tirabrutinib，小野制药/吉利德）和奥布替尼，前三者在中美等多个市场上市，后两者分别主要在日本、中国上市。

与这5款BTK抑制剂不同，Pirtobrutinib是首款第三代产品。其与前两代产品的区别在于，前者与BTK活性位点的C残基共价不可逆结合。长期用药后，半胱氨酸（C）有突变成丝氨酸（S）的风险，导致结合能力下降，产生耐药性。

Pirtobrutinib等三代产品与BTK的结合不依赖C，而是形成氢键与BTK蛋白非共价可逆结合，因此有望解决耐药性问题。年12月，礼来还披露了一项“1V3”的头对头3期临床研究（BRUINMCL-），以比较Pirtobrutinib与伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼在治疗MCL上的效果。临床试验登记网站ClinicalTrials显示，预计该研究的完成日期为年4月。

值得一提的是，年3月，礼来和信达生物在肿瘤领域达成多个战略合作，后者获得了Pirtobrutinib未来中国商业化权利的优先谈判权。丁香园insight数据库显示，该药在国内正处于3期临床阶段。此外，默沙东、罗氏等MNC巨头，海博为、和黄医药、烨辉医药、龙传生物等国内药企均有第三代BTK抑制剂进入临床阶段。

不过，类似第一、二、三代EGFR抑制剂同台竞争的场面，即使未来第三代产品在国内获批，在该类药物较低的市场渗透率和先发优势下，前两代产品还会经历一段长时间的竞争。

此前，国内市场有伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼三款产品，其首次获批的时间分别为年8月、年6月、年12月，且均进入国家医保。

伊布替尼是全球首款BTK抑制剂，也是唯一的第一代产品。其于年在美国上市，迅速成为爆款，年全球销售额逼近百亿美元。不过随后，阿卡替尼和泽布替尼分别于年和年获FDA批准，开始分食市场。后两者作为二代产品，相较于一代产品具有更高的靶点选择性、更低的脱靶效应，因此不良事件更少、安全性更好。

年，伊布替尼销售额首次下滑，艾伯维和强生分别负责的美国、美国以外市场降幅分别为15.53%、13.39%。同一时间，阿卡替尼、泽布替尼全球销售额分别为20.57亿美元、5.65亿美元，分别同比上涨66.16%、.03%，后者在中美市场的增速分别为.0%、48.6%。

国内市场中，年，即两款国产BTK抑制剂上市销售的第一个完整年，伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼的市场份额分别为52.4%、35.7%、11.9%。可以想见，随着今年3月阿卡替尼获批，国内BTK市场将再迎变动。

面对更多玩家，先行者的策略是扩展适应证和联合用药。BTK抑制剂主攻的B细胞型非霍奇金淋巴瘤（NHL）占NHL的大多数，其本身又分为多个亚型。据文献和弗若斯特沙利文分析，在全球和中国，最常见的亚型包括弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、CLL/SLL、MZL及MCL，其在全球NHL患者中的占比分别为37.1%、16.2%、15.6%、8.0%、3.7%。

纵观已上市的BTK抑制剂，除替拉鲁替尼外，均以MCL为首发适应证，再开拓占比更高的CLL/SLL，并由后线推至前线治疗。今年1月，泽布替尼还在美国获批用于治疗r/rCLL/SLL，开始进入这一核心细分市场。在该适应证上，泽布替尼在与伊布替尼的全球3期头对头试验（ALPINE）中取得PFS和ORR的双重优效结果，在安全性上也更优，由此获得了best-in-class（同类最优）的市场呼声。

国内市场中，三家先行者的产品均已覆盖前述两个适应证，伊布替尼和泽布替尼的第三个适应证均为更罕见的WM，奥布替尼则为MZL。值得注意的是，MZL是中国第二常见的B细胞型NHL，仅次于DLBCL，约占所有淋巴瘤的8.3%。

华中科技大学同医院院长胡豫向界面新闻表示，MZL具有病程长、反复复发的特点。且因为分型复杂、异质性高、诊疗难度大，治疗方案的发展相对缓慢，前瞻性研究较少，药物可选性低。近几年国内没有新药在MZL上获批上市，包括利妥昔单抗和苯达莫司汀等常用于淋巴瘤治疗的药物，在MZL上也没有适应证注册。

不过此前，伊布替尼和泽布替尼分别在年和年获FDA批准用于治疗MZL。而今年4月6日，艾伯维和强生联合宣布，计划在美国自愿撤回伊布替尼MCL、MZL两项适应证，原因是它们在加速获批上市后的验证性临床试验中数据表现不佳。这也意味着当下的美国市场中，泽布替尼在MZL上具有一定的独家优势。

此外，丁香园insight数据库显示，在B细胞型NHL占比最大的DLBCL上，伊布替尼、阿卡替尼在境内外的临床试验均处于3期阶段，泽布替尼、奥布替尼在国内的临床研究分别处于2期、3期阶段。

除血液瘤外，基于BTK抑制剂的治疗机理，自免领域也成为药企拓展适应证的方向。早在年，伊布替尼获FDA批准首个自免适应证慢性移植物抗宿主病。

相较于肿瘤患者更有限的治疗时间窗，自免患者的用药时间长，对药物的安全性要求更高，这使多个第二、三代产品被尝试用于自免治疗。其中，国内药企以诺诚健华为代表。目前，奥布替尼布局了4条自免管线，系统性红斑狼疮（SLE）、多发性硬化症（MS）均处于关键性2期临床阶段。

而今年2月，渤健公司退回了奥布替尼MS领域的全球独家权利，一度引发诺诚健华股价大跌。不过随后，公司披露，奥布替尼治疗MS全球2期临床的12周中期分析数据达到主要终点。此外，全球范围内尚无BTK抑制剂在MS领域获批，但赛诺菲、默克、罗氏均有相关产品进入3期临床阶段，进度快于诺诚健华。