2019欧洲血液协会年会EHA进展 [复制链接]

作者：美柏

伴随着近几年的陆续获批，细胞和基因疗法也慢慢从“和声”部分迈向了“主旋律”。相比于其他疗法，细胞和基因疗法有着持久性和治愈性等特征。EHA成立于年，是欧洲最大的血液学组织。年EHA于6月13-16日在荷兰阿姆斯特丹举行，会议分享了在血液学的各项进展。我们将与大家分享EHA细胞和基因治疗的进展，包括CAR-T、肿瘤疫苗和基因治疗等。

1、CD19CAR-T

众所周知，年美国FDA批准的两款CAR-T都是靶向CD19的，这是在大部分血液癌症中过表达的抗原。因此，目前世界上研究的CAR-T疗法有很大一部分是针对CD19的。由于EHA收录的CD19CAR-T摘要也很多，我们挑选其中两篇进行分享。

第一项关于二代CD19CAR-T在年轻B细胞前体急性淋巴细胞白血病（BCP-ALL）和非霍奇金B细胞淋巴瘤（B-NHL）患者中的一期临床结果。

儿童复发/难治性（r/r）BCP-ALL或B-NHL的生存率还不够理想，不过靶向CD19的CAR-T疗法显示出前所未有的抗癌功效，导致了FDA和EMA对该疗法的批准。然而，治疗相关毒性特别是细胞因子释放综合症（CRS）和神经毒性是难以避免的。

研究者在罗马的OPBG医院开展了一项学术性的I/II期临床试验。使用2代CD19-CAR装载自杀基因诱导caspase-9（iC9-CD19-CAR）T细胞治疗儿童和年轻患者（1-25岁）BCP-ALL或B-NHL。该报告展示了一期临床结果。

研究开发了一种临床级、逆转录病毒、CD19特异性的CAR结构，其中4.1bb作为共刺激域，iC9作为安全开关。一期为剂量爬坡试验，部分研究连续纳入r/rBCP-ALL或B-NHL患者。测试了三种剂量水平：DL1,0,5;DL2,1,5;DL3,3,0×CAR+T/kg受者体重。

整个生产过程为14天，先去除白细胞然后对自体T细胞进行工程设计。所有患者均接受氟达拉滨和环磷酰胺的淋巴细胞去除方案，然后单次输注iC9-CD19-CART细胞。随后监测患者CART细胞毒性、扩张和持久性。

在年1月至8月期间，共有9名儿童参加了iC9-CD19-CART细胞治疗试验。所有剂量浓度均能在患者身上产生免疫细胞。未记录有剂量限制性毒性（DLT），最大毒性剂量（MTD）定义为3.0×CAR+T细胞/kg。

治疗完全耐受，所有毒性完全可逆，最严重的是3-4级细胞减少，发生在所有患者中；6/9患者（66.7%）的血液毒性发生在CART细胞输注前，并持续到输注后。CRS发生在6/9例患者中，轻度，仅1例达到2级。值得注意的是，所有患者都没有出现神经毒性，也不需要激活iC9。

除一期的主要终点外，所有患者都进行了反应评估，7/8的BCP-ALL患者（87.5%）完全缓解（CR），包括2/3的DL1患者和5名既往造血干细胞移植失败的患者。1例CD19阴性患者在输注3个月后复发。

iC9-CD19-CART细胞在体内扩增，并在反应者的血液、骨髓和脑脊液中检测到。随访时间最长的患者在输注后的14个月内维持CR，通过流式细胞仪在血液中检测到iC9-CD19-CART细胞长达4个月。

总之，iC9-CD19-CART细胞治疗r/rBCP-ALL是可行、安全和有效的。在该试验中，没有记录到严重的或危及生命的毒性，尽管记录到轻微的CRS，但获得了较高的CR率，这表明iC9-CD19-CART细胞足以介导有效的抗肿瘤作用。

第二项研究中，二代含有CD28或41BB共刺激区的CD19CAR-T细胞疗法已经证明在r/rNHL患者的长期CR为40-50%，CLL患者的长期CR率为20-30%。但在NHL特别是CLL中的表现不佳可能是由于T细胞在抑制性肿瘤微环境中的增殖和细胞溶解活性不足所致。

之前已证明，4-1BBLl与其同源受体的结合，比19-28z、19-41BBz和BBz更能增强T细胞的增殖、存活、IL-2分泌和细胞溶解活性。本文报告了用递增剂量的自体19-28z/4-1BBL+CART细胞治疗CLL和NHL成年患者的最新研究结果。

本研究的主要终点是确定z-41BBLCART细胞对复发或难治性CD19+血液恶性肿瘤患者的毒性和MTD。次要终点的是评估CART细胞的抗肿瘤效果和体内持久性。扩展终点是评估MRD水平和CART细胞对内源性抗肿瘤免疫反应和细胞因子肿瘤微环境变化的影响。

招募的患者包括r/rNHL和CLL。患者接受了环磷酰胺（Cy）单独或联合氟达拉滨（Flu）的条件化疗，随后进行CART剂量爬坡。注射剂量分别为：DL11xCART细胞/kg，DL23xCART细胞/kg，DL31xCART细胞/kg和DL43xCART细胞/kg。

试验共招募28名患者，包括9例CLL，9例全新DLBCL，3例tFL，4例FL和WM，3例Richter’stransformation和1例B-ALL。平均年龄为70岁（53-81岁），之前治疗的中位数为5（2-17）。接受DL1-DL4的患者数分别为3、3、3和19。

未观察到DLT，所有28例患者至少在T细胞输注后2周，可评估毒性。总的来说，11名患者出现CRS（39.3%），主要为1级（n=6）和2级（n=4），11名患者（39.3%）出现神经毒性（NTX），其中8名患者为1-2级，3名为3级。

28例患者中有16例（57%）达到CR，其中大细胞淋巴瘤中有7例（78%），FL3有2例（67%），CLL有3例（30%），Richter’stransformation有2例（67%），1例B-ALL。WM患者达到VGPR。

中位随访天（24-天），仍有8例（29%）为CR。T细胞输注后9天（2-82）的中位数出现峰值T细胞扩张。天后依然能在患者体内检测到CART细胞。

总之19-28z/41BBLCART治疗是安全的。未观察到严重的CRS，8%的患者出现严重的NTX。但57%的总CR率是鼓舞人心的，大细胞淋巴瘤患者（78%）的CR率高于CLL患者（20%），不过由于患者数量较少不能盖棺定论。有可能CLL需要更高剂量或更早介入治疗。

2、其他CAR-T

除了靶向CD19外，其他靶点也进行得如火如荼。在此，我们将挑选今年EHA的两篇临床报道，针对不同靶点，分享其在血液疾病中的研究进展。

第一项关于靶向CD22的CAR-T疗法。尽管CD19-CART细胞治疗r/rB-ALL在世界范围内有很好的临床效果，但这种治疗后的复发与预后较差有关，已成为亟待解决的问题。因此需要新的治疗方法。

这项研究的目的是目的评价CD22CAR-T（22-CART）治疗34例r/rB-ALL的疗效和安全性。34名患医院，平均年龄10岁（1-55）。34例（38%）患者中有13例曾接受异基因造血干细胞移植（allo-HCT）。

11例患者（32%）有常见髓外疾病（EMD），其中4例（12%）为局限性EMD。25名患者（74%）出现血液复发（HR），中位骨髓母细胞数为63.8%（5%-97%）。5名患者（15%）有FCM-MRD+，骨髓母细胞中位数为3%（0.3%-5%）。31/34例患者经19-CART细胞治疗失败。

所有患者都表达CD22。这是一个慢病毒携带的二代CD22CAR-T，包括抗CD22ScFv、4-1BB共刺激和CD3z信号域。非移植组CD22CAR-T细胞平均输注剂量为7.5（0.3-34.7）×/kg，移植组为1（0.2-10）×/kg。

在第12至15天检测到CAR-T细胞的扩增峰值（1.8-倍）。4名患者在CAR-T细胞治疗后30天内死亡，其中1名患者死于5级CRS；1名患者在第29天死于VOD；2名患者死于严重感染。

在存活30天或更长时间并进行反应评估的30例患者中，24例（80%）达到CR/CRi。在21例基线血液复发的患者中，19例（90%）达到CR/CRi，18例（86%）达到FCM-MRD。在5例FCM-MRD+患者中，3例（60%）变为FCM-MRD-。在4例仅有EMD的患者中，2例（50%）达到CR，1例患者的EMD部分降低。

CRS发生31/34例患者中（91.2%），30例患者为轻度或中度（1级或2级）。5/34例患者中出现1级神经毒性。一名患者出现2级神经毒性，通过干预进行治疗，并很快完全消除。

中位随访时间为11.5个月，22-CART细胞治疗55（40～70）天后，11例患者转向治疗，1年的DFS为71.6%。其中8名未接受其他治疗的患者，3例在6、6.6和14个月保持CR，另外5例复发的中位时间为3.4个月（1.7-6）。

总之，这项研究表明CD22-CART细胞能够达到B-ALL患者的高缓解率，这些患者在化疗、移植甚至19-CART细胞治疗后都难以治愈或复发。虽然在没有额外治疗的情况下，22-CART细胞治疗后的复发率很高，但是在CART细胞治疗后与allo-HCT桥接可以降低复发率。

第二项关于NKG2DCAR-T研究。CYAD-01是以融合到CD3ζ胞内结构域的NKG2D受体为基础的CAR-T细胞，能结合多种恶性肿瘤（包括AML和MDS）表达的配体（MICA/B,ULBP1-6）。该研究目的是为了确定CYAD-01的最佳临床治疗方案。

一期THINK试验评估了在各种恶性肿瘤（包括r/rAML、MDS和MM）中不经预处理的多次CYAD01输注的安全性和临床活性。3个剂量水平（DL）得到评估（3xx和3xT细胞）。第一个治疗周期包括每2周3次CYAD-01输注和第二个周期3次CYAD-01输注，第一个周期后无PD，则间隔2周。

I/II期DEPLETHINK研究评估了环磷酰胺和氟达拉滨预处理后1次CYAD-01输注对有r/rAML/MDS患者的安全性和初步疗效。评估了3个剂量（1x,3x和1x细胞）和预处理和CYAD-01输注之间的2次间隔。

THINK研究结果：16名患者被纳入到剂量爬坡试验，4名患者被纳入密集试验中。共有7名患者出现3/4级TRAE。CRS发生在10例患者中，2例G3-CRS（DL2）和1例G4-CRS（DL3），这两种症状通过早期的Tocilizumab治疗得以解决。未观察到治疗相关的神经毒性AE。

12名剂量爬坡接受至少3次CYAD-01输注的患者中，2名有MM患者没有临床响应。对于r/rAML/MDS的患者，4/10的患者在29天时有OR。其中一例r/rAML患者在DL1下达到CR和部分血液学恢复（CRh）并持续16个月。另外在DL1和DL3情况下，2例AML患者达到CR伴随不完全血液恢复（CRi）持续一个月；DL3下1例MDS患者达到骨髓CR（mCR）。

2例DL2AML患者达到SD，第一个治疗周期骨髓（BM）成纤维细胞百分比下降，第二个治疗周期进一步下降。另外两个DL3AML患者至少在2个月内达到SD；2名AML患者没有临床反应的证据。

DEPLETHINK结果：在前2个研究组中，6名患者入选，评估了1x细胞治疗。总的来说，观察到3个G3/4TRAE。4例患者出现5例CRS：第一次输注后3例G1/2，第二个治疗周期中2例CRS（1例G4-CRS和1例G1），用tocilizumab治疗后缓解。第一个治疗组中，2名患者36天达到SD，可以开始第二周期3次CYAD-01输注。

总之，到目前为止，两个一期试验的结果表明，在r/r血液恶性肿瘤患者中，无论是否预处理化疗，CYAD-01都是安全的。在THINK研究中，r/rAML/MDS的患者在29天OR为40%。DEPLETHINK研究仍处于数据积累阶段。

3、基因治疗

近年来，基因治疗异军突起，特别在某些罕见病领域。相比其他疗法，某些致病机理明确的疾病基因治疗有更高的治愈能力。当然，基因治疗的价格也是让人望而却步，数以百万美元的治疗费用也让不少药物折戟于市场。

接下来我们介绍两项今年EHA中基因治疗的进展。

第一项关于输血依赖性β-地中海贫血症（TDT）的基因治疗三期临床。TDT是一种严重的遗传性疾病，通常通过常规的终生红细胞（RBC）输血进行治疗，可能导致严重的并发症和器官损伤。

大多数TDT患者不适合异基因造血干细胞（HSC）移植。目前正在研究TDT患者的LentiGlobin基因疗法，包含体外转导的自体CD34+HSCs和编码T87Q氨基酸替代的β-珠蛋白的BB慢病毒载体（LVV）。

在进行中的国际单臂Northstar-2三期研究（HGB-；NCT）中，对TDT（≥ml/kg/年RBC或≥8RBC输注/年）和非β0/β0基因型的儿科、青少年和成人患者进行LentiGlobin基因治疗。

患者在注入转导细胞前接受特定剂量的白消安进行清髓。主要终点是输血独立性。对患者进行2年随访，并参与长期随访研究。

截至年9月14日，Northstar-2共治疗了16名患者。平均年龄19岁（8-34），其中2例

非血液学分级≥3例患者发生的不良事件包括口炎、发热性中性粒细胞减少、鼻出血、发热和肝静脉闭塞性疾病（VOD）。一个3级血小板减少的事件被认为可能与LentiGlobin治疗相关。没有移植失败、死亡、检测到载体介导的复制活性慢病毒或插入突变。

在3名可评估的患者中，2名患者满足了TI的主要终点。11例随访3个月以上的患者中有10例停止了红细胞输注。在最后一次研究访问中，这10名患者的总血红蛋白水平为11.1-13.3g/dl，包括7.7-10.6g/dl基因治疗衍生的Hb和HbAT87Q。

在输注LentiGlobin6个月、9个月和12个月后，血红蛋白水平保持稳定，平均值分别为11.9g/dl（n=9）、12.2g/dl（n=7）和12.3g/dl（n=5）。为了评估红细胞生成障碍的纠正情况，对6例随访12个月以上的患者的骨髓样本进行细胞数量和髓系红细胞比（M:E）评估。

与基线水平（0.18-0.45）相比，停止RBC输注的5名患者在第12个月（0.77-1.1）的M:E比率均有所改善。这4/5名患者在第12个月时具有可溶性转铁蛋白受体水平，与基线相比（中位数.5；90.6-.3nmol/l）表现出下降（中位数45.3；37.7-69.4nmol/l）。

在Northstar-2中，LentiGlobin基因治疗的安全性与之前有关白消安条件作用的经验基本一致。部分患者出现血小板植入延迟。11例随访3个月以上的患者中有10例在接受LentiGlobin治疗后停止了慢性红细胞输注。总Hb稳定在接近正常水平，骨髓形态显示红细胞生成改善。

第二项关于基因治疗在镰刀型贫血（SCD）上的应用。β-珠蛋白基因转移可调控SCD的临床表达，甚至可纠正其表达。治疗分为三组：A组，骨髓来源HSCs；B组：方案改良组；C组：plerixafor动员HSCs方案改良组。

改研究目的是描述正在进行的HGB-研究中，C组患者使用LentiGlobin治疗的安全性和有效性。在收集HSC之前，C组患者接受了2个月以上的RBC输注，目标Hb为10-12g/dl，HbS小于总Hb的30%。

在微克/千克plerixafor后4-6小时，通过单采收集CD34+HSCs，并用BBLVV进行转导。通过白消安清髓后，注入细胞，监测患者的不良事件、植入物、HbAT87Q水平和溶血标记物。

截至年9月14日，9名C组患者接受了LentiGlobin治疗，随访5.2（0.5–9.2）个月。载体拷贝数为3.8（2.8–5.6），细胞剂量为6.5（3–8）CD34+细胞/kg，转导81%（68–90%）CD34+细胞。

截至年9月14日，8名患者和7名患者分别在20（18–24）天和28（19–）天完成了中性粒细胞和血小板植入。输注后最常见的非血液学分级为发热性中性粒细胞减少症（n=6）和口炎（n=6）。

无输注相关和静脉闭塞性肝病的AE或移植失败报告。截至数据输出日期，输注后无血管阻塞事件。早期数据显示没有克隆优势或载体介导的复制活性慢病毒。在8例随访时间≥1个月的患者中，最后一次访视时HbAT87Q的中位数为4.6（2.5-8.2）g/dl。

在4例随访6个月以上的患者中，无红细胞输注的总血红蛋白为9.9-13.7g/dl，47-60%的患者中有HbAT87Q，几乎等于或超过了HbS水平（总血红蛋白的38-49%）。

基线网织红细胞计数、总胆红素和乳酸脱氢酶分别为（-）x/L（n=4）、56（29-86）umol/L（n=9）和（-）u/L（n=7），最后一次访视的中位数分别下降了64%、70%和45%。用抗βS抗体研究红细胞中HbAT87Q表达的探索性试验的初步数据表明HbAT87Q在全细胞中的分布。

在C组实施方案变更（包括使用plerixafor治疗动员的HSCs）后，在6个月以上的随访中，HbAT87Q的水平几乎等于或超过HbS水平。LentiGlobin在SCD中的安全性与已知的HSC收集和清髓的副作用一致。根据修订方案和纳入青少年的额外患者的数据将有助于评估LentiGlobin对SCD的临床影响。

4、肿瘤疫苗

接下来讲两项树突细胞（DC）疫苗的进展。第一项关于DC疫苗在多发性骨髓瘤中的进展应用。美国国家癌症研究所的最新数据显示，骨髓瘤患者的5年存活率为50%，意味着仍然有不少临床需求去提高存活率。

DC细胞已在临床试验中用作肿瘤患者治疗性疫苗接种的细胞介质。主要有两个趋势：提高下一代DC细胞疫苗的免疫原性，以及DC细胞疫苗与其他癌症治疗相结合的新模式。

Antwerp的DC细胞骨髓瘤项目是一系列临床试验的一部分，用于治疗急性髓细胞白血病、间皮瘤、胶质母细胞瘤和多发性硬化症等医疗需求未得到满足的疾病。

共8名骨髓瘤患者接种了疫苗。有些人有高风险的细胞遗传学，其他人没有。平均年龄为55岁，是最需要更好和更强治疗的患者群体。经白细胞去除、CD14选择和6天培养后，疫苗与WT1抗原一起孵育。

在门诊部，通过腋窝淋巴结附近的皮内注射，接种0万DC疫苗。疫苗每周2次，最少4次。为了监测血液学反应，在接种4次疫苗前后进行了骨髓活检。为了进行免疫监测，在接种4次疫苗后进行了迟发型超敏反应试验。

最终可以给出12个疫苗接种的中位数。8例均为迟发型超敏试验阳性。结果显示4例患者获得SD，1例患者严格CR，3例患者从CR转变为严格CR。总生存期中位数为10.5年（5-13）。其中3个病人依然存活。疫苗接种开始后的总生存期中位数为4.5年。

所有患者均有DC细胞疫苗特异性T细胞免疫应答的诱导，5年总生存率为%。DC细胞疫苗生产一周，总成本为欧元，与其他免疫疗法相比，树突状细胞疫苗是社会经济负担得起的治疗方案。一个重要的问题是疫苗接种在整个治疗方案中的时机，特别是在新的CAR-T细胞治疗时代。

最后一项关于DC疫苗在预防AML复发中的应用。不具备HSCT资格的AML患者，由于缺乏长期疾病控制，其疾病复发的风险显著。

为了研究初始化疗后预防复发的可能性，目前正在使用DC细胞进行一项安全和可行性的I/II阶段试验（NCT05338），该试验采用3至4天的快速生产方案生成。该产品使用RNA电击编码全长蛋白抗原PRAME（优先表达黑色素瘤中的抗原）和WT-1（Wilm肿瘤1抗原），以及一种含有TLR-7/8激动剂的混合物。

提供的数据反映了1年随访时间点的中期分析结果，同时疫苗接种继续进行，直到所有患者在2年随访中达到试验结束。

共有20名受试者（平均年龄59岁，24-73岁）患有AML（风险组：好、中、差：13、5、2）。入组标准为：在形态上完全缓解或完全缓解，在诱导或巩固治疗后血液学恢复不完全，不符合异基因HSCT要求的患者。

受试者必须WT-1呈阳性，无论是否PRAME呈阳性。每月进行一次DC疫苗接种，最初6周频率更高。AML诊断是在第一次疫苗接种前9.8个月（4.5-17.5），最后一次化疗输注是在6.9个月（2-14.8）中间进行的。

在这些化疗前处理的受试者中制备DC疫苗对所有20名患者都是可行的，每次接种都使用5-10x细胞。疫苗接种耐受性良好，无与治疗相关的严重不良事件（SAES）。AE都比较温和（1级）。

共记录3个3级不良事件，不太可能或与治疗无关：1例带状疱疹感染、1例上呼吸道感染和3例血小板计数下降。所有三例血小板计数的下降都是由于白血病复发所致。

治疗12个月后，总生存率为89%（18/20，95%CI：61-97%），无进展生存率为60%（12/20，95%CI：36-78%）。大多数复发（5/8）发生在疫苗接种开始后的前80天内，其中2例死亡发生在第45天和第64天复发的患者中，这可能表明进入研究后开始复发。

综上所述，在1年的随访时间内，对WT-1和PRAME进行DC疫苗接种似乎是安全可行的，可用于预防AML复发。

5、小结

CAR-T、CAR-NK、TCR-T等细胞治疗的兴起为恶性血液疾病带来了革命性的变化，也是治疗人类癌症打开了一扇新的窗户。虽然目前这些疗法比较局限，特别在实体瘤中还难以展现其疗效，加之高昂的治疗费用也让人望而却步。但是技术的发展和成熟终究会使越来越多的人受益，成本的降低也只是时间的问题。更多临床进展给我们提供了更多深入了解这些技术的机会，也有助于患者对治疗方法的选择。

参考文献：

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